MRI影像组学在心脏疾病中的研究进展

伍希，唐玲玲，胡云涛 ，贾清，刘念，黄小华 *，孙家瑜

心血管疾病是全球发病和死亡的最常见原因，其死亡人数约占每年总死亡人数的1/3，早期准确诊断是改善心血管疾病结果的关键[1]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有软组织分辨率高、无电离辐射、多参数、多方位成像等优点，能提供心脏形态、功能及血流动力学等信息，在可疑心脏疾病的诊断检查方面有独特的能力，因此在临床上广泛应用[2]。但心脏疾病复杂多样，大多数起病隐匿，临床表现缺乏特异性，且对于不能识别的微小病变，传统MRI技术诊断心脏疾病又有一定的限制。随着人工智能的发展，影像组学也应运而生，在疾病诊断、鉴别诊断、亚型分类及预后等方面有潜在价值[3]。影像组学可以从医学图像中高通量提取数据，对心肌的异质性进行更全面细致的定量分析。目前，MRI影像组学在心脏疾病中的应用也越来越广泛，笔者主要基于不同序列的MRI影像组学在心脏疾病中的研究进展予以综述。

1 影像组学简介

荷兰学者Lambin等[4]于2012年首次提出影像组学概念，定义为“从放射图像中高通量提取影像特征”。影像组学将人工智能与医学影像学相结合，采用机器学习的方法将影像数据转化为具有高分辨率的特征空间数据，实现更深层次的数据挖掘。传统临床诊断中依靠医师从视觉上对影像进行判读，对微小病变的识别能力有限，而影像组学能为疾病的定性和定量分析提供更为准确、客观的依据，减少偏倚[5]。心肌内膜活检是许多心脏疾病诊断的金标准，MRI影像组学与传统的病理活检相比，还具有无创、简便、可量化、能重复研究等优势。

影像组学流程及主要注意事项：(1)标准化高质量影像数据的获取与重建；高质量影像是影像组学的基础，应尽量采用同样的机型或扫描参数，或采用重采样法、直方图均衡化等方法进行图像预处理，保证特征的鲁棒性。(2)图像分割：对目标组织进行二维或三维勾画，分割方法包括手动、半自动、自动三种分割方式。半自动和自动勾画方式速度快，但易受周围组织影响，缺乏精度。目前勾画心肌一般采用手动勾画方式。(3)高通量影像特征的提取：影像组学特征主要有一阶特征、二阶特征和高阶特征等[6]。一阶特征主要基于直方图来描述单个像素值的分布，而不考虑空间的位置和方向；二阶特征可以评估局部区域中相邻像素之间的关系；高阶特征基于更先进的计算模型，如分形分析、小波分析等[7]。(4)特征筛选：特征筛选包括逻辑回归、递归特征消除法、聚类分析和主成分分析法等方式[8]，其目的是删除不稳定或冗余特征，防止模型发生过拟合。(5)模型建立与评价：临床最常用的影像组学模型包括逻辑回归、支持向量机(support vector machines，SVM)、随机森林等。敏感度、特异度、准确度及受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under the curve，AUC)等指标用于评价模型性能。

2 基于MRI非增强序列的影像组学在心脏疾病中的应用

2.1 电影磁共振成像(cine magnetic resonance imaging，cine-MRI)序列

cine-MRI序列可评估心室容积、心肌质量、心功能参数及室壁运动等情况，并能进行心肌应变分析，但对心肌组织特征改变诊断价值仍有限，通过影像组学方法可以提取肉眼无法识别的纹理特征，对心肌异质性进行定量分析。心肌梗死后的心肌瘢痕会增加患者心律失常和死亡风险[9]，所以通过影像组学方法提高心肌瘢痕诊断效能意义重大。Baessler等[10]发现缺血性瘢痕与健康心肌存在5个纹理特征(Teta1，Perc.01，Variance，WavEnHH.s-3和S(5，5)Sum Entrp)差异具有统计学意义，其中Teta1结合Perc.01构建的多元逻辑回归模型在诊断大面积、小面积心肌梗死中具有最高诊断效能。Larroza等[11]纳入50例慢性心肌梗死患者，将左室心肌分为17个节段，在钆对比剂延迟增强(late gadolinium enhancement，LGE)图像上定义可挽救心肌和不可挽救心肌，采用SVM分类器结合电影图像上心肌纹理特征的不同组合方式进行训练，包括时间维度信息的特征子集构成最优性能模型，其探测可挽救心肌、不可挽救心肌和远端心肌的敏感度为72%、92%、85%，AUC为0.849。Cine-MRI影像组学为以后检测梗死心肌提供了一个无须使用对比剂、快速、便捷的新思路。

Cine-MRI影像组学除了应用于心肌梗死，还应用于非缺血性心肌病。Mancio等[12]纳入1099例肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者，提取cine-MRI舒张末期左室心肌纹理特征，结合传统影像数据构建XGBoost机器学习模型，能够鉴别出1/3心肌无延迟强化的HCM患者，从而减少无延迟强化患者不必要的对比剂摄入。国内学者江舒等[13]利用纹理特征对HCM与心肌淀粉样变(cardiac amyloidosis，CA)患者进行鉴别，其研究发现HCM与CA患者心肌的熵值、峰度、偏度间的差异具有统计学意义，且当空间缩放因子=3时取熵值≥2.68，CA的诊断效能最大(AUC为0.87)；Schofield等[14]同样发现HCM与CA的熵值、峰度、偏度差异具有统计学意义外，还发现平均值、标准差和平均正像素也存在显著差异；同时还表示在影像上表现类似的左室心肌增厚的心脏疾病(HCM、CA、主动脉狭窄及高血压性心脏病等)由于心肌的病理改变不同，纹理特征各异，应用MRI影像组学在鉴别不同病因的心脏疾病中均有潜在价值。此外，也有研究者基于cine-MRI利用深度学习方法进行更深入的研究，发现在预测肺动脉高压患者生存率[15]、对不同心脏疾病进行病理学分类[16]、诊断慢性心肌梗死[17]中均有较高诊断效能。

需要指出的是，虽然上述研究都取得了可观的结果，但Alis等[18]研究表明基于非增强cine-MRI图像的纹理特征及“可重复性”特征数量在不同心脏周期发生显著变化，所以在进行纹理分析的同时，应考虑心脏周期对影像组学特征再现性的影响。

2.2 native T1 mapping序列

Native T1 mapping序列是心肌组织特征的定量测量方式，可以反映心肌纤维化，评估梗死心肌严重性，也能反映远侧非梗死心肌的组织异常。但是又受到持续的技术挑战和现有很多患者与健康人群之间心肌特征存在广泛重叠，因此使MRI信息没有得到最佳利用[19]，而增加影像组学可以提供更多更细致的纹理特征表征心肌异质性。在传统的MRI影像上MYH7和MYBPC3基因相关的HCM患者表型相似，Wang等[20]对两组HCM患者心肌进行纹理分析，通过构建SVM分类器，其训练组和验证组的最高诊断准确度达92.0%、85.5%，表明MRI影像组学有助于识别、表征和探索具有不同基因型的HCM患者的基因型-表型关联，并有潜力进行个体化的精确风险分层。Neisius等[21]研究显示由6个纹理特征构建SVM模型鉴别HCM和高血压性心脏病最高准确度为86.2%，增加了native T1值的诊断价值。Neisius等[22]在另一研究中也发现影像组学特征可以预测怀疑或已知的HCM患者LGE阳性，同时能确定1/3的无延迟强化HCM患者，使其避免对比剂的摄入，其研究结果与Mancio等[12]发现一致。Zhou等[23]对尿毒症性心肌病患者进行纹理分析，发现左室中层心肌的纹理特征垂直游程非均一度(vertical run-length nonuniformity，VRLN)在透析治疗组与健康对照组中有显著性差异，且其诊断性能高于传统T1值(特异度与敏感度：97%、88%与76%、60%)，同时还发现在透析患者中，VRLN与左室射血分数和各心肌应变参数呈显著且独立相关。Shao等[24]基于native T1 mapping纹理特征使用SVM模型诊断扩张型心肌病，准确度高达0.85。

此外，基于native T1 mapping序列的影像组学在缺血性心肌病中也有运用。Ma等[25]纳入68例急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)患者，研究发现结合影像组学和native T1值能够更准确诊断患者微循环障碍，在预测随访6个月时患者左室纵向收缩期的心肌收缩性方面影像组学也能提供增量价值。同时，Ma等[3]还表示，影像组学列线图也能够预测急性STEMI患者不良心血管事件的发生，可为临床医生进行危险分层提供依据，并减少钆对比剂的摄入和侵入性的检查。

值得注意的是，Jang等[26]表明T1 mapping纹理特征中一阶特征和灰度共生矩阵是最具有再现性的特征，且吴韬等[27]发现健康心肌的纹理特征受到性别和年龄两个因素的影响，所以在选择特征建立模型的过程中应选择可重复性高的特征，增加模型的泛化能力，同时需要纳入性别和年龄匹配的对照组，提高研究结果的可靠性。

2.3 T1WI序列

T1加权成像(T1 wighted imaging，T1WI)序列通常用于观察心肌解剖结构，对心肌病理改变显示价值有限，通过纹理分析可以增加其诊断效能。Baessler等[28]基于无增强T1WI图像的纹理分析，发现HCM患者和健康人群有4个心肌纹理特征有显著性差异，其中高异质性纹理参数GLevNonU，可作为HCM患者心肌和健康心肌的鉴别分类器。即使是无延迟强化的HCM患者，也能与健康心肌被准确区分，通过阈值GLevNonU≥46，其鉴别敏感度和特异度高达100%和90%。

上述研究表明基于MRI非增强序列的影像组学在心脏疾病诊断、鉴别诊断、危险分层及预后评估中具有潜在价值，同时可以减少对比剂的摄入和缩短扫描时间，也为不能注射钆对比剂的肾功能不全患者提供一种简便、无创、可行的检查方法。当然，对心脏疾病进行影像组学分析，应考虑不同心动周期纹理特征会发生变化，年龄和性别因素对纹理特征也会有影响。其次，应选择最具鲁棒性的特征构建组学模型，增大样本量、及增加外部验证评估模型的泛化性。

3 基于LGE序列的影像组学在心脏疾病中的应用

传统LGE序列可以检测心肌纤维化，通过心脏疾病不同的延迟强化特征来进行诊断和鉴别诊断。心肌纤维化的评估有助于临床治疗决策，如血管紧张素转换酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂的应用[29]。而LGE影像组学能够为心脏疾病提供更多的定量特征增加诊断价值。如Larroza等[30]对视觉上难以发现的心肌梗死进行组学分析，建立随机森林、高斯核SVM和多项式核SVM三种预测模型，结果发现多项式核SVM模型表现出最好的分类效能，识别急性心肌梗死的敏感度、特异度和AUC约为0.81、0.84、0.86。除了鉴别急、慢性心肌梗死，基于LGE序列的影像组学还能进行危险分层，预测心律失常[31-33]。此外，Gould等[34]用平均熵量化瘢痕组织的异质性，发现低平均熵(低瘢痕异质性)与抗心动过速起搏成功有关，而高平均熵(高瘢痕异质性)与抗心动过速起搏失败有关，推测可能是由于冲击波无法通过瘢痕组织，而不能终止室性心律失常。也有研究者[35]探索LGE纹理特征是否能区分心肌梗死和心肌炎，并将影像组学方法与不同经验水平读者的主观视觉方法进行比较。结果显示LGE心肌纹理特征能够区分心肌梗死和心肌炎，其鉴别准确度超过经验不足的读者的视觉判读，但稍差于具有丰富心血管成像经验的专家的主观视觉分析。

LGE影像组学除了应用于缺血性疾病外，Cheng等[36]还发现LGE纹理特征(X0_GLRLM_energy，X0_H_skewness和X0_GLCM_cluster_tendency)与收缩功能降低的HCM患者预后有联系。Amano等[37]也表示，有和无室性快速心律失常病史的HCM患者其纹理特征存在差异，有室性快速心律失常病史的HCM患者entropy LL纹理参数更低，因此，MRI影像组学为室性快速心律失常的HCM患者提供更丰富的LGE信息。

LGE纹理分析在缺血性心肌病和非缺血性心肌病应用中，均显示有较高诊断价值。但是由于LGE序列、对比剂剂量、延迟扫描时间等参数的不同，其心肌强化区域和信号强度会发生改变，瘢痕纹理特征也会存在差异，且不同研究者对瘢痕区域的手动勾画异质性强。所以需要考虑上述各因素对结果的影响，制订标准影像组学方案，增加模型鲁棒性。

4 多序列联合

除了应用于上述单个序列，也有研究者联合多序列对心脏疾病进行纹理分析。细胞外容积(extracellular volume，ECV)图像由增强前、后T1 mapping图像后处理计算得出，可以有效反映心肌纤维化和评估疾病预后[38]。Chen等[39]基于T2加权成像(T2 wighted imaging，T2WI)和LGE图像确定梗死心肌、可挽救心肌及远端心肌，将相应勾画的感兴趣区配准到ECV图像上进行纹理分析。研究发现存在5个定量特征能够显著区分心肌梗死的程度，以此鉴别STEMI患者可逆和不可逆性心肌损伤，对左心室不良重塑进行预测，其AUC高达0.91。Shi等[40]研究发现，基于T1 mapping与ECV图像的纹理特征能够准确诊断和鉴别HCM和高血压性心脏病患者，与心肌应变参数的诊断性能相当。Baessler等[41]采用T1 mapping和T2 mapping图像进行纹理分析，研究发现纹理特征T2_RLNU联合T2_GLNU对梗死样急性心肌炎的诊断效能(AUC 0.88)，远高于传统的T1值、T2值、路易斯湖标准(AUC分别为0.65、0.67、0.62)；将纹理参数与肌钙蛋白等血液学参数结合检测梗死样急性心肌炎的敏感度和特异度均达100%。Baessler等[42]还发现基于T1 mapping和T2 mapping的心肌纹理特征，对急、慢性心力衰竭样心肌炎有潜在诊断效能。在急性心力衰竭样心肌炎中，纹理参数T2_GLNU与平均T2值诊断价值相当，两者结合诊断效能AUC为0.76；在慢性心力衰竭样心肌炎中，直方图特征T2_峰度诊断能力优于其他特征，与参数T1_GLNU结合诊断时性能最高，AUC高达0.85。另外，Mannil等[43]利用LGE联合T2WI纹理分析去预测Takotsubo综合征患者是否在5年内发生主要心脑血管事件。结果显示，在发生和未发生主要心脑血管事件的对照组中，存在10个纹理特征有显著性差异(均来自T2WI)，朴素贝叶斯分类器鉴别性能最佳，其AUC高达0.88，敏感度82.9%，特异度83.7%，表明这些纹理特征有潜在的预后价值，并可能成为Takotsubo综合征患者风险分层的新成像标志物。需要注意的是，T2WI检测到的心肌水肿程度可能会随时间变化，其纹理特征也会随之改变。此外，纹理特征的病理学意义和临床应用还有待进一步验证。

5 不足与展望

虽然MRI影像组学提高了心脏疾病预测、鉴别、危险分层及预后价值，但是目前大多数MRI影像组学研究属于概念验证性研究，并未广泛应用于实际临床中。主要考虑存在以下几点限制：(1)目前的研究多为小样本、单中心、回顾性研究，未来应增大样本量，进行多中心、前瞻性研究进一步验证。(2)影像采集的不同机型、不同磁场强度、不同序列和参数、图像分割的不同软件与方式、不同的影像预处理方式等每一个影像组学步骤的不同，都会导致结果产生偏倚，可重复性低[7]，其潜在的解决方案是促进图像采集和后处理标准化。(3)纹理特征重复性的不确定性，使这些特征构建模型的可靠性降低，未来迫切需要定义具有鲁棒性的纹理特征，并优先考虑这些特征来构建模型。(4)很多研究只通过内部验证评估模型性能，应增加多中心的外部验证来检测模型的通用性。(5)在心脏疾病的诊断与鉴别诊断应用中缺乏纹理特征与心肌细胞生物学行为直接相关的证据，有待未来进行更深层次的研究。

影像组学作为一种新的定量分析方法，可量化心肌结构特征，并因此有可能提供对心脏疾病病理生理学的见解，理解疾病机制，是传统MRI检查的重要补充。且基于MRI非增强序列的影像组学，不仅有潜力提高心脏疾病诊断准确性和预测能力，同时可以缩短扫描时间和降低对比剂所带来的风险。随着人工智能与互联网医疗的快速发展，未来需要以个体化为基础，将临床参数、基因组学、蛋白质组学及生物标记物等更多地融合于心脏疾病的MRI影像组学研究中，促进转化为常规临床实践，为心脏疾病的精准医疗做出贡献。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。