肾缺血再灌注损伤的功能MRI研究进展

周长宁，陈昆涛

肾缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是指肾脏缺血组织重新获得血供，组织损伤加重的一种病理生理现象[1]。肾IRI是肾移植、肾部分切除术、复杂心血管手术中常见的病理生理基础，是造成急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和移植肾功能延迟(delayed graft function，DGF)的重要原因[2-3]。肾IRI大多情况是可逆的，因此，尽早发现潜在的损伤原因并早期动态监测肾功能，有利于及时干预治疗，从而最大限度地降低肾损害，保留或改善肾功能。目前，临床监测肾功能的方法存在一定缺陷，不能反映单侧肾功能的变化[4]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)可获得多个成像参数，可以从水分子扩散、血流灌注到血氧代谢等方面对肾功能进行无创评估[5]，在替代侵入性技术方面有着广阔的临床应用前景。笔者就近年来fMRI在肾IRI的研究进展予以综述。

1 肾IRI水分子扩散的fMRI研究

1.1 扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI主要反映生物组织中水分子扩散的程度，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)为其定量指标。但ADC值易受肾脏扩散敏感因子(b值)影响，b值越高ADC值受血液微灌注的影响越小，ADC值越接近组织的真实扩散，但b值增大的同时也会降低图像信噪比，使图像质量下降[6]。刘晓鸽等[7]应用DWI来评价线粒体靶向抗氧化剂Mito Q对大鼠左侧肾IRI的保护作用，发现Mito Q组各时间点左肾外髓外带的ADC值均高于对照组，肾脏组织病理学证实肾脏损伤最严重的区域发生在左肾外髓外带，且Mito Q组组织病理学损伤评分低于对照组，说明DWI可用于评估Mito Q减轻大鼠肾IRI的作用。Ko等[8]夹闭大鼠双侧肾蒂建立双侧肾IRI模型，消除了对侧肾代偿作用的影响，发现再灌注6 h后血清肌酐的变化不明显，而肾脏外髓内带和外髓外带的ADC值均明显下降，在随后的24 h内血清肌酐迅速上升到峰值水平，说明血清肌酐的升高不能及时反映肾功能的快速变化，该研究表明DWI可作为肾IRI后超急性期的无创生物标志物。Ko等[9]采用DWI来评估脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cell，ADMSC)在治疗大鼠肾IRI中的价值，发现ADMSC组大鼠的ADC值升高率明显高于未治疗组大鼠，表明ADC可检测ADMSC在肾IRI的抗炎和抗纤维化作用，DWI能敏感地监测ADMSC对肾IRI的治疗作用。DWI成像速度快且测量计算方便，目前临床应用较广泛，但DWI同时包含了微血管灌注及水在细胞外血管外空间中的流动等除单纯水分子扩散以外的成分，不能区分真实的水分子扩散。

1.2 体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)

IVIM是用于描述体素微观运动的一种成像方法，采用多b值成像，能将组织内真实的水分子扩散与微循环灌注形成的假性扩散分离开来[10]。相比传统单指数模型DWI，IVIM采用双指数模型，能够更加精准地描述水分子的扩散及组织微循环方面的信息。IVIM的定量参数除ADC值外，还可获得真实扩散系数(true diffusion coefficient，D值)、灌注相关扩散系数(pseudo-diffusion coefficient，D*)及灌注分数(perfusion fraction，f)三个评价指标。研究表明，严重的肾IRI是肾移植中DGF的主要原因，目前还没有有效的治疗方法来预防IRI[11]。Hashim等[12]以50例接受肾移植的患者为研究对象，肾脏移植后肾功能正常者作为对照，探究水分子扩散和灌注相关参数能否鉴别DGF，发现出现肾功能延迟的肾脏皮质、髓质及全肾实质的f值较明显降低。说明IVIM可间接反映肾IRI的严重程度，同时可评估DGF的程度及恢复情况。Schneider等[13]对15例肾脏肿瘤患者在肾部分切除术前和术后1周行IVIM及DWI检查，研究结果显示，部分肾切除肾皮质的ADC值、D值、f值等参数值较术前减低，且明显低于对侧肾脏，而对侧肾皮质ADC值较术前增高，说明对侧肾脏出现了代偿作用。研究表明DWI的定量参数ADC值能较好地分析肾脏的功能改变，而IVIM能对肾脏的病理生理学做进一步分析。因此，IVIM及DWI定量参数能体现单侧肾脏的功能信息。Chen等[14]对46例移植肾功能良好者和32例移植肾功能受损者进行多b值IVIM扫描，并将IVIM参数与肾小球滤过率进行相关性分析，研究发现移植肾功能良好者肾皮质ADC值、D值、D*值、f值及肾髓质ADC值、D值明显高于肾功能受损者，并且ADC值随着移植肾功能的降低而降低，与肾小球滤过率密切相关。不同研究结果证实肾IRI后IVIM参数变化与肾功能改变有较好的相关性，能进一步分析肾脏组织微观结构的特征，提示其可为肾IRI的研究奠定基础。但是，IVIM对运动及肠道气体敏感，易产生磁敏感伪影及图像形变，导致IVIM测量结果存在偏差。因此，进一步优化IVIM成像技术、做好肠道准备，将会使其更具临床应用价值。

2 肾IRI血流灌注的动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)研究

肾脏是一富血供器官，肾脏的血流量对肾功能的评估具有重要意义。ASL技术借助动脉血中氢质子作为内源性示踪剂来评价组织血流灌注情况的磁共振新技术[15-16]。评价指标为肾血流量(renal blood flow，RBF)。Zimmer等[17]认为对于肾功能受损患者，ASL可成为DCE-MRI的有效替代方法，因为注射含钆对比剂可能会面临肾功能损害加重并导致肾源性纤维化的风险。Tewes等[18]分别对C57BL-6和129-Sv两种雄性大鼠缺血35 min或45 min处理，诱导不同程度肾脏损伤模型，于术后第1天、第7天和第28天行7.0 T MRI的ASL序列扫描，发现不同品系的大鼠研究结果存在差异，缺血35 min时129-Sv大鼠的RBF值恢复较好，这与129-Sv大鼠有着较高的基线灌注水平和2套肾素基因有关，缺血45 min再灌注28 d两种大鼠的RBF值均没有恢复到基线水平，提示大鼠肾脏缺血45 min可能出现了不可逆的损伤。Hueper等[19]采用7.0 T MRI的ASL序列评估C57BL-6大鼠右肾缺血35 min、45 min不同再灌注时间肾脏RBF值的变化，发现术后第7天35 min组、45 min组的RBF值均减低，且45 min组术后28 d仍不能恢复至术前水平，提示肾脏出现了无法修复的损伤，术后第28天，两组在肾脏体积、肾脏组织病理学的改变等有显著差异，ASL测得的灌注减低与急性肾损伤的程度具有相关性。Baligand等[20]建立大鼠左侧肾脏缺血40 min再灌注7 d模型，对侧肾脏做相同处理，但不夹闭血管进行对照，用14.0 T MRI的ASL序列测量双侧肾脏的RBF值，发现左侧肾脏的RBF值明显降低，对侧肾脏的RBF值变化不明显，表明术后7 d左侧肾脏的血流灌注仍没恢复至术前水平。ASL可为肾IRI提供血流灌注方面的信息，但其应用于腹部成像时，易产生呼吸运动伪影，且ASL影像与解剖影像匹配不准，需要配合屏气、呼吸触发等方式以及高场强MRI来提高成像质量，提供更为精准的结果分析。

3 肾IRI血氧代谢的fMRI研究

3.1 血氧水平依赖性磁共振成像(blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging，BOLD MRI)

氧合水平在肾脏的生理和病理过程中起着重要的作用，BOLD MRI能无创评价活体组织的氧合水平。BOLD MRI采用脱氧血红蛋白作为内源性对比剂来评估组织中氧利用率[21]。定量参数为表观自旋-自旋去弛豫率即R2*(R2*=1/T2*，单位Hz)。R2*越高提示组织脱氧血红蛋白含量越高，而组织含氧量越低，组织的氧分压下降[22]。Bauer等[23]以因肾脏实性肿瘤暂时阻断肾动脉行肾部分切除术而引起肾短暂性缺血患者为研究对象，以对侧健康肾作为自身对照，给予呋塞米作为能量依赖性电解质转运的抑制剂，该研究发现BOLD MRI结合形态学和局部去氧血红蛋白浓度的信息，能敏感地发现轻微的肾小管损伤。Lal等[24]用BOLD MRI鉴别肾移植后早期急性排异反应(acute rejection，AR)和急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)，研究发现ATN组的髓质和皮质R2*平均值明显高于AR组和正常组，而AR组的髓质和皮质R2*平均值明显低于正常组，AR组的R2*早期明显降低，而ATN组的R2*早期明显升高，提示BOLD MRI可作为鉴别AR和ATN的有效方法。Zhang等[25]经右侧股动脉栓塞兔肾动脉建立轻、重度AKI模型，在肾动脉栓塞后2 h内行肾脏BOLD MRI及DWI扫描，用组织病理学来证实肾脏损伤程度，结果显示R2*值在轻度AKI组和重度AKI组均明显升高，而ADC值在重度AKI组显著降低在轻度AKI组降低不明显，该研究表明BOLD MRI和DWI序列均能无创检测AKI，且BOLD MRI对轻度AKI的早期诊断较DWI敏感。但是，BOLD MRI测得的脱氧血红蛋白浓度改变是血流灌注和组织代谢共同作用的结果，因此可联合ASL序列共同评估肾IRI[26-27]。BOLD MRI成像易受到呼吸运动伪影、磁场强度及均匀性的影响，提高场强可以在一定程度上改善BOLD MRI成像质量。

3.2 磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)

SWI是利用血液中的脱氧血红蛋白等磁敏感性物质成像，且能较BOLD MRI更敏感地探测到局部磁场的差异。肾脏皮髓质交界处氧分压梯度较大，肾IRI使肾脏皮髓质血管中顺磁性物质脱氧血红蛋白与反磁性物质氧合血红蛋白比率发生改变，导致局部磁场不均，产生的局部相位和磁化率的差异很容易被SWI检测出来[28]。由于肾髓质血供相对肾皮质明显减少、含氧量较低，肾小管重吸收耗氧量大，因此对缺氧缺血耐受性较差。Pan等[4]阻断兔左肾动脉60 min制作IRI模型，于再灌注不同时间点行SWI扫描，计算左肾外髓质的信噪比，研究发现SWI能敏感地监测肾外髓质信号的变化，随着再灌注时间的延长，丢失的外髓质低信号带逐渐出现，左肾外髓质的信噪比及SWI评分逐渐升高，较常规MRI评价肾IRI更具优势，说明SWI在评价肾IRI的可行性。Pan等[29]通过分析兔左肾IRI不同再灌注时间点SWI与组织病理学参数的关系，发现SWI与微血管密度有较强的相关性，发现SWI可为肾IRI的存在及严重程度提供有价值的信息。Sun等[30]对肾移植患者术后第8天至第14天进行常规MRI和SWI检查，排除移植肾良性病变后，观察移植肾内是否存在明显异常损伤信号(abnormal signal intensity lesions，ASILs)，研究发现DGF患者的ASILs主要位于肾皮髓质交界处，SWI对ASILs的检出率明显高于常规MRI，表明SWI可用于肾移植术后早期DGF的评价，且较常规MRI更敏感。相比于BOLD MRI，SWI可为肾IRI提供更多血氧代谢方面的信息，但是，SWI易受磁化率差异影响，存在运动伪影、对钙化性病变鉴别困难等不足，阻碍了SWI在肾脏的应用[31-32]。

4 肾IRI组织含水量的fMRI研究

肾脏因其结构的特殊性，皮髓质含水量不同，且不同病理生理状态亦可导致含水量的不同，导致纵向弛豫时间T1值及横向弛豫时间T2值发生改变。任涛等[33]利用T1 mapping技术定量分析肾移植术后的早期肾功能，发现不同程度肾功能受损组肾皮质的T1值均小于肾髓质，说明T1 mapping能检测到肾脏皮髓质解剖结构上的差异，对检测肾功能的改变有一定价值。Chen等[34]阻断兔左肾动脉60 min后于不同时间点行T2WI和T2 mapping序列检查，发现肾外髓质T2值在IRI后1 h升高，1～12 h下降，肾外髓质T2值与肾小管上皮水肿呈正相关，提示T2 mapping能反映肾IRI后组织含水量的动态变化，可用于早期肾IRI的评估。Ko等[8]应用T1 mapping、T2 mapping联合病理及免疫组化因素研究发现，兔肾IRI后第1天至第7天，ISOM的ADC、T1和T2值逐渐下降，并与MCP-1蛋白、单核巨噬细胞、CD68细胞含量有一定相关性，从免疫病理学角度证明了T1 mapping及T2 mapping评价肾IRI的可行性。T1 mapping及T2 mapping序列利用纵向弛豫时间及横向弛豫时间来评估肾脏皮髓质含水量，能够对肾IRI组织水肿情况进行动态观察，但由于受炎症因子、细胞水肿等因素的影响，使得研究结果有待进一步研究。

5 小结

综上所述，近年来肾IRI的fMRI取得了较大进展，这些无创性影像诊断技术为临床诊疗提供了更多有价值的信息。然而，肾IRI的fMRI也面临着一些新的挑战，目前采集和处理数据方案尚不统一、后处理程序比较复杂且费时，限制了这些MRI新技术在临床工作中的普及与应用，但随着软硬件的不断更新发展以及对肾IRI认识的深入，fMRI将会有更广阔的应用前景。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。