产后抑郁症患者脑磁共振成像研究进展

李玉娜，毛宁，谢海柱，车凯莉，初同朋

产后抑郁症(postpartum depression，PPD)在第五版精神疾病诊断与统计手册中被定义为孕期或产后4周内出现的严重抑郁障碍，其前驱症状包括失眠、焦虑、烦躁等负面情绪。在严重的情况下，产后抑郁可能发展为悲观、兴趣减退或完全丧失、一系列躯体症状和认知障碍[1]。PPD已成为全球重大公共健康问题，据世界卫生组织报告，在全球范围内每年大约有13%的产妇和10%的孕妇会经历焦虑抑郁等症状，我国PPD的发生率为高达20%，并且发生率呈逐年上升趋势。近年来，随着我国生育政策的转变，也将对妇女提出更多新的挑战。PPD发病机制复杂且尚未明确，研究PPD潜在神经生物学机制具有重要意义。

MRI能够利用多种成像方式来分析与精神疾病相关的大脑结构、功能和代谢的生理变化，已成为在中枢神经系统疾病研究中最常用的影像学技术。笔者主要目的是对与PPD相关的MRI研究进行文献调研和总结，以期帮助临床医生了解其进展。

1 结构磁共振成像

1.1 灰、白质形态学研究进展

基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)是在体素尺度下，比较两组被试的灰、白质密度或体积的变化的一种对脑结构图像进行自动测量的技术。基于表面的形态学分析(surface-based morphometry，SBM)可以提取多种皮层形态的解剖指标，如皮层厚度、皮层表面积、脑回指数等，更全面地衡量了大脑皮层形态特征。

孕期和产后期是妇女神经和行为可塑性最强的时期，正常妊娠妇女的大脑结构在怀孕和分娩后经历了某些变化。Angela等[2]发现正常妇女在怀孕期间大脑的尺寸变小。而且最近的一项研究[3]也发现初产妇在怀孕期间存在脑区广泛的灰质体积减小，并在产后两年保持稳定。另外一项基于VBM的纵向前瞻性研究[4]发现产后早期妇女前额叶、顶叶和中脑区灰质体积增加。灰质体积的变化可以反映不同的神经重塑过程，如大脑突触的修剪、胶质细胞或神经元数量变化、树突结构以及髓鞘形成等不同生理过程，但难以进一步准确定位到特定的分子机制。这些研究结果可能表明怀孕期间发生的大脑结构的变化与母性行为的形成有关，这或许可以用来评估母婴依恋的质量。之前的研究报道了抑郁症涉及前额叶情绪调节回路之间的失衡[5]，并且有研究表明[6]母亲对于幼儿积极的护理与额叶和颞叶区域中较大的灰质体积相关。这些神经成像研究表明与抑郁症相关的大脑区域与母亲产生照料行为所涉及的脑区具有明显的空间重叠性。据此推测，某些脑区结构的异常变化可能会造成母亲行为角色的缺失，从而导致产后精神疾病的发生。迄今为止，关于产后脑灰、白质形态学研究方向主要集中于探讨妊娠过程对于脑结构的影响。没有研究直接利用VBM及SBM等方法检查过正常产后妇女和PPD患者之间大脑形态等是否存在差异。我们团队在这一方面做了一些补充性工作[7]，我们利用SBM的方法研究了PPD患者大脑皮层表面积、皮层厚度及平均曲率等形态学指标，发现顶下小叶、顶上小叶、边缘叶及岛叶等多个脑区的皮层形态学指标发生了改变。并且左侧岛叶的表面积及左侧顶上小叶的平均曲率分别与爱丁堡产后抑郁量表评分呈负相关与正相关。我们认为顶叶是PPD的关键脑区，顶叶在产后的体积重塑与暴露于婴儿相关的刺激下有关，PPD母亲与婴儿母婴互动困难可能会导致灰质结构的异常改变。

1.2 白质纤维束连通性研究进展

DTI可通过大脑中水分子弥散运动的各向异性来无创评估神经纤维的完整性和连通性。Silver等[8]在关于PPD的DTI研究中发现PPD妇女内囊左前肢FA显著降低。此外，内囊左前肢、右侧豆状核和胼胝体体部FA与爱丁堡产后抑郁量表评分呈负相关。神经元的轴突变性和脱髓鞘导致局部脑区的FA值降低是PPD重要的神经病理基础。内囊及胼胝体区脑白质受损，提示PPD患者额叶皮质下环路中断和大脑半球间结构连通性受损。但是这项研究PPD患者大部分之前具有抑郁症病史，因此无法明确围产期抑郁症和非围产期抑郁症是否共享一个共同的神经回路。

相较于传统的DTI方法，基于四阶张量的扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)可以测量由水分子扩散受限所引起的高斯信号离差，从而更敏感地反映组织微结构的复杂程度。DKI指标与DTI指标类似，包括平均弥散率(mean diffusivity，MD)、平均峰度(mean kurtosis，MK)，径向峰度(axial kurtosis，AK)以及轴向峰度(radial kurtosis，RK)等。Sasaki等[9]利用DKI发现PPD组白质(颞顶区、上纵束、皮质脊髓束、扣带或、胼胝体/压部、外囊、内囊前/后肢、下纵束)和丘脑FA值减低，而白质(上纵束和皮质脊髓束)及壳核MD值增高。这项研究相较于之前新发现了PPD患者局部脑区MD值的显著增加，MD的增加被认为与细胞外水含量的增加有关，妊娠引起的循环血容量增加可能导致神经组织水肿。随着产后血容量逐渐恢复至正常水平，PPD的临床表现相比于重度抑郁(major depression，MDD)更具有可逆性。

2 功能磁共振成像

2.1 任务态fMRI研究进展

Silverman等[10-11]关于PPD的fMRI研究中要求研究对象接受区分情感单词的任务，发现PPD患者在接受负性词汇刺激时杏仁核活动减少。Moses-Kolko等[12]利用针对PPD患者和对照组的负性面部表情刺激研究支持了Silverman等[10-11]的结论，发现PPD患者在消极面孔刺激下时背内侧前额叶皮层和左侧杏仁核的活性显著减少，并且两个脑区之间的功能连接减低，这表明PPD患者前额叶皮质-边缘回路的脱离无法有效地对情绪进行唤醒和评估。Wonch等[13]研究观察到PPD患者右侧杏仁核对所有积极刺激(婴儿与非婴儿)的反应激活增加，这可能代表了杏仁核对于积极刺激的反应显著增强甚至失调。Dudin等[14]也观察到PPD患者对正面情感的婴儿图片表现出杏仁核反应的增强，杏仁核反应的这种升高模式也可以在当母亲被要求想象自己在哭泣及对婴儿在哭泣中观察到，这表明杏仁核对积极和负面婴儿刺激的情感分离功能的障碍，可能造成患者母婴互动中更有可能表现出恼怒和侵扰的行为。但Barrett等[15]通过婴儿的面孔正性刺激研究发现PPD患者的情绪障碍与杏仁核、丘脑和颞叶皮层的活性降低相关。研究显示[16]，健康女性在接受快乐面孔与中性面孔刺激时杏仁核的活动减少可能导致女性群体易患抑郁症。杏仁核激活模式与MDD的典型模式相反结果相反[17-18]，在动物模型中，杏仁核功能是确保对婴儿刺激做出适当、积极和亲社会反应的关键。因此，在PPD患者研究中发现的杏仁核活动的变化可能有助于澄清产后情绪变化的特征。

Silverman等[10]的研究另外发现了PPD患者前额叶后部接受负性词汇刺激时激活度降低，而双侧脑岛接受负性词汇刺激时激活度增加，纹状体接受正性词汇刺激时激活度降低。Laurent等[19]发现非抑郁母亲对婴儿的哭声表现为在边缘皮层、背内侧前额叶皮层、纹状体、梭状回和内侧丘脑等特定脑区的激活，而PPD患者并没有表现出任何脑区的明显激活。这项研究可能评估了母亲对婴儿刺激反应的纵向变化，随着母婴关系的发展，PPD患者杏仁核的反应的减弱。该团队在另一研究[20]使用了相同的样本观察母亲对婴儿面部表情的反应，发现PPD患者的背侧前扣带回皮质对婴儿的痛苦表情激活减少，而对婴儿的喜悦表情表现为前额叶、脑岛、纹状体等区域激活的减少。这项研究提出上述区域的完整性取决于母亲自己童年经历的质量，糟糕的经历可能限制了母亲对自己后代情绪反应的敏感度，体现了相关的情绪失调的代际联系。Moses-Kolko等[21]使用正性情绪刺激也发现PPD患者纹状体激活的快速下降。考虑到抑郁症主要与对正性面孔的加工偏差有关，Morgan等[22]研究了PPD患者对正面面孔的神经反应与照顾行为之间的关系，研究发现PPD症状较轻的患者对正面面孔产生更加积极的照顾行为主要涉及楔前叶与枕叶，而PPD症状严重较为的患者积极的照顾行为的产生则主要与腹侧和背侧纹状体的活动密切相关。这些结果表明，纹状体可能是母亲产生育儿行为的潜在关键组成部分。纹状体参与动机及行为过程[23]，任何干扰都可能使有效的母子纽带的动机方面存在困难。另外，岛叶皮层与情感意识(焦虑症状)相关，而焦虑是PPD一种常见症状，这为PPD的临床症状提供了的神经生理学方面的解释，也有研究[24]认为严重的焦虑症状可能反映了PPD中一种常见亚型。海马是情景性记忆与编码的重要脑区，王晓娟等[25]发现在负性音乐刺激下PPD患者海马的异常激活，这可能是PPD患者由于产后一系列应激源使得高水平皮质醇与海马内受体相结合，从而造成海马损伤，使得海马对负性记忆的提取增加所造成负面情绪的加重。

2.2 静息态fMRI研究进展

目前静息态fMRI逐渐被用来检测PPD患者大脑功能的异常。低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是两种主要研究局部神经自发性活动的分析方法。唐栋等[26]发现PPD患者双侧背内侧前额叶、岛叶ALFF值减低，双侧颞下回、左侧小脑ALFF值增高。我们研究团队[27-28]也对PPD患者静息态脑功能活动的变化进行了一些初步研究。我们发现与对照组相比，PPD组大脑活性增加的区域主要位于情绪调控环路中，如左侧前额叶皮层和部分默认网络(default mode network，DMN)。另外，我们也发现了小脑半球ALFF值的异常，小脑与人类的情绪、意识和认知处理相关，小脑半球神经活动性的异常可能直接参与了PPD的神经病理学机制，也或许是对大脑半球活动变化的一种代偿性改变，在未来的研究中，小脑的神经活动需要被进一步关注。

Deligiannidis等[29]选取先前文献发表的与PPD相关的大脑激活区域(前扣带回皮层、双侧杏仁核、海马和背外侧前额叶)作为ROI研究PPD患者与健康产妇静息状态下脑功能连接性的变化，这次研究首次报道了PPD患者在每个ROI以及皮质边缘区域间的连接性减弱。另有研究[30]选取抑郁症中与情绪管理和产生负面情绪的关键脑区(杏仁核和膝下前扣带回)作为ROI分析PPD患者的全脑功能连接强度。研究发现杏仁核与差异脑区大多数表现为功能连接减弱，而膝下前扣带回大多数表现为功能连接增强。这表明PPD可能与杏仁核无法有效抑制边缘系统从而导致患者的膝下前扣带回异常驱动边缘系统内脑区的激活有关。Chase等[31]评估了PPD患者DMN中各个脑区功能连接的改变，发现PPD患者后扣带回和右侧杏仁核之间功能连接障碍，并认为PPD患者后扣带回的连接中断并非由于DMN中连接的普遍性断裂，实际上可能涉及海马旁区域。

体素镜像同源连通性(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)被广泛用于识别对称脑区之间的异常功能连接性。Zhang等[32]发现PPD患者在双侧背内侧前额叶皮质、背侧前扣带回皮质和眶额皮层的VMHC值显著减低，表明两个半球之间的连接性不足，这为PPD患者母婴结合缺陷提供了更全面的解释。我们团队[33]使用了有效连接的方法分析了PPD患者脑区之间信息流传递方向和强度的改变，结果发现PPD患者杏仁核、扣带回、岛叶、海马、额叶、顶叶和枕叶的信息流模式发生明显的变化。另外我们利用支持向量回归模型对PPD患者进行临床关联和预测性评估，结果表明PPD患者杏仁核与颞叶和额叶之间的优势信息流方向与临床分级显著相关，并且可以用来评估PPD患者的抑郁状态。

以上研究表明PPD患者涉及多个脑区功能的异常，其中关于背内侧前额叶、边缘系统(如海马、杏仁核)和DMN等与情绪调节密切相关的脑区研究结果较为一致，提示额叶-边缘系统的连接中断及DMN连接模式的异常可能是造成PPD的重要神经机制。

3 MR代谢成像

3.1 正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)-MRI研究进展

PET技术利用多种放射性核素在体内进行功能成像，对大脑各部位的结构、功能、物质代谢差异甚至分子改变等进行实时显现。PET可用于检测脑代谢、蛋白质表达的变化及内源性神经递质的释放。PET-MRI是一种融合分子水平的功能显像加结构显像的一种新技术，对精神疾病的早期诊断具有重要价值。

选择性5-羟色胺1A受体拮抗剂-[11C]WAY100635可用于检查PPD中5-羟色胺受体的结合情况。PPD妇女近颞叶皮层、次级前扣带回皮质和左侧眶额皮层中5-羟色胺受体结合数量与健康的产后女性相比明显减少[34]。星形胶质细胞和其他胶质细胞上的突触后5-羟色胺受体可促进神经元生长营养因子的释放，PPD中5-羟色胺受体的减少可能会阻碍营养因子对于中枢神经系统的保护，而这对于维持精神健康是必须的。单胺氧化酶A(Monoamine oxidase A，MAO-A)是一种能够代谢5-羟色胺的酶，Sacher等[35]发现与健康产后妇女相比，PPD患者和哭泣的健康妇女中前额叶皮质和前扣带回中MAO-A浓度均显著增加，这意味着PPD患者在相应脑区中5-羟色胺浓度的降低。5-羟色胺对于围产期以外的抑郁症有关，此前临床前研究报告雌激素可以提高皮层内5-羟色胺转运体水平，因此5-羟色胺的水平可能在PPD的风险机制中发挥作用。

PET也已用于评估产后妇女多巴胺能系统的变化。Moses-Kolko等[36]用碳-11标记的雷氯必利来评价PPD妇女多巴胺受体-D2/3的有效性和密度。研究发现产后状态与整个纹状体中较低水平的D2/3受体结合量有关，这可能是由于突触内多巴胺的竞争性结合增加或D2/3受体表达降低，与产后相关的D2/3受体结合减少可能表明产后易患抑郁症。

PET-MRI进一步在分子水平上揭示了PPD患者脑区的化学水平变化，局部脑区受体或代谢酶浓度的异常会造成与PPD有关的激素信号分子结合及代谢异常，从而引起细胞内信号转导的异常，5-羟色胺与多巴胺已被证明是能够使大脑产生愉悦情绪的重要神经递质，这对PPD患者的药物治疗具有重要意义。

3.2 MR波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)研究进展

MRS是一种非侵入性检查技术，可以利用化学位移现象定测量相关生化代谢产物的水平来衡量脑神经化学水平。

Bixo等[37]发现产后妇女无论情绪如何枕叶皮质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)浓度均降低。研究表明产后易患精神障碍的女性在围产期时血浆和脑脊液中GABA含量均较健康对照减低[38]。而脑内高GABA信号对提高产妇围产期情绪具有重要作用[39]，据此推测，PPD患者可能是因为无法适应短期皮质内GABA水平的降低而发病。

谷氨酸(glutamate，Glu)对神经可塑性和神经递质释放起调节作用，是研究非围产期抑郁症的关键生化物质。Rosa等[40]发现，与产后健康女性比较，PPD患者左侧大脑的Glu水平有所下降，且经孕激素治疗后PPD患者背外侧前额叶皮质中Glu水平得到恢复，但前扣带回皮质Glu水平在组间无差异。McEwen等[41]也发现产后3个月PPD患者内侧前额叶皮层Glu浓度略有增加，这与大多数抑郁症研究中所观察到的Glu水平减少不同[42-43]。这种差异可能与产后妇女激素水平的波动有关，雌激素和黄体酮能够穿过血脑屏障，通过与神经递质受体结合改变神经元的兴奋性[44]。这些研究表明PPD不同脑区Glu水平变化的方向和幅度可能不同，关于Glu信号通路介导的PPD神经生理学机制还需要进一步探索。

de Rezende等[45]发现了产后欣快妇女与PPD患者前扣带回各种代谢产物的浓度没有显著差异，但是PPD患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能与前扣带回的肌醇(myo-inositol，mI)/肌酸(creatine，Cr)和谷氨酰胺(glutamine，Glx)/Cr水平有关。PPD患者前扣带回中Glu复合体等代谢物的浓度降低可能会造成下丘脑-垂体-肾上腺轴功能反应性的降低，并且Cr浓度的减低与皮质醇水平的较小日变化有关。将PPD患者激素水平的变化与大脑内代谢产物结合研究进一步揭示了PPD的发病机制。

关于海马的局部MRS研究中，黄小燕等[46]发现中重度PPD组双侧海马较正常组及轻度PPD组N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartylglutamate，NAA)/Cr均减低，提示中重度PPD患者可能存在海马区神经元或轴突的丢失。相关研究显示海马内存在大量雌激素受体，产后妇女海马区神经元活性对雌激素波动较为敏感。产后雌激素水平的变化可能导致海马内神经元功能的改变，从而导致海马调节情绪及认知的能力减弱，这可能在PPD的发病机制中起重要作用。以上研究均表明脑内多种神经递质的代谢异常可能与产后激素水平的波动相关，未来需要更加直接地将生理因素与MRS研究相结合来进一步深入探究两者之间的关系，从而阐述PPD患者的患病机制。

4 小结和展望

PPD涉及多个脑区结构及功能的改变，目前研究大多发现前额叶、扣带回(DMN的关键组成部分)、海马和杏仁核(边缘系统的组成部分)的结构、功能、代谢变化与PPD的发病机制有关。另外，PPD患者杏仁核和纹状体的异常活动可能解释了PPD较为独特的神经生理机制。但由于PPD病程的特殊性，目前研究的样本量普遍较小，而且涉及分娩前后的纵向研究较少，可能导致不同研究结果的差异。

目前利用MRI解释PPD的神经病理机制的研究仍处于初期发展阶段，关于PPD的磁共振研究未来将在以下方面拥有巨大的发展潜力。(1)脑结构研究：目前使用VBM、SBM和DTI等方法来研究PPD的脑结构方面的文献仍较少，这些方法可能有助于解释PPD功能和分子神经水平的变化，加深对PPD的探索。(2)脑网络研究：人脑通过其功能、化学和电信号组成了一个具有复杂拓扑属性的、相互影响的脑网络。基于图论分析的脑网络研究可以从全脑水平上探索PPD的神经机制，至今为止还没有针对PPD的结构或功能脑网络研究。(3)机器学习：目前机器学习的方法被广泛应用到精神疾病的分类诊断与预后评价中，寻找PPD有效的生物标志物与机器学习研究相结合可为PPD诊断与个体评估抑郁症治疗效果提供有效工具。(4)其他：PPD与心理、生物、社会及环境等多种因素有关，MRI需要与分子生物学、社会心理学等进行联合研究来解释PPD病理生理。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。