慢性乙型肝炎的治疗现状与中医药“免疫孵育”策略的实践*

叶永安

1.北京中医药大学东直门医院 (北京， 100700) 2.北京中医药大学肝病研究所

慢性乙型肝炎(CHB)由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起，目前仍是关系我国民生的重要病毒性传染病之一[1]。据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染HBV，其中2.57亿人为慢性HBV感染者，每年约有88.7万人死于 HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。根据2014年流行病学调查结果显示，我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，相比于2006年7.18%的流行率有所下降[2]，但目前仍然约有7 000万例的慢性HBV感染者，其中CHB患者2 000万～3 000万例[3]。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为77%和84%，仍呈上升趋势[5]。在过去的10余年间，国家科技重大专项“十一五”至“十三五”项目支持了针对乙型肝炎的系列临床研究，为中医、中西医结合治疗CHB、HBV携带者、肝纤维化及肝硬化、肝衰竭、HCC等多个阶段的疾病关键环节的临床效果提供了重要依据[5-10]，取得了阶段性成果。但目前仍存在患者临床治愈率低，免疫耐受患者疗效欠佳，以及停药复发率高等国际公认的治疗难点尚未完全解决。乙型肝炎及其相关疾病的治疗研究与机制探索依旧任重道远。

1 CHB的标准治疗方案及其瓶颈

我国2019年指南[1]更新了CHB抗病毒治疗指征。在继续强调对肝硬化人群积极抗病毒治疗的同时，对于非肝硬化人群，抗病毒治疗的标准更为宽松。指南强调，针对血清HBV阳性基础上存在病毒导致的肝脏炎症活动以及组织学证实存在明显炎症、纤维化的人群，均需要积极启动抗病毒治疗。由此可见，指南的治疗决策对于“肝酶异常”这一条件的依赖度降低，使更多有疾病进展风险的潜在患者得以早期开始接受治疗。尽管如此，CHB抗病毒治疗现状仍存在着对于“灰色地带”[11]的治疗争议尚待解决。

在药物选择上，CHB抗病毒治疗仍以核苷(酸)类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)为基石。NAs类药物方面，指南继续推荐高耐药基因屏障抗HBV药物如恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)，富马酸丙酚替诺福韦(TAF)作为临床抗HBV首选药物[12]。但需关注ETV在拉米夫定(LAM)耐药的患者治疗中的高耐药率问题[13]，以及TDF对于骨骼和肾脏的安全问题[14]。值得注意的是，TAF对多耐药毒株仍具有较强的抗病毒活性[15]，同时在安全性上TAF对于骨骼及肾脏影响均优于TDF[16]，这为长期抗病毒人群寻求安全、有效的方案提供了选择。但不可避免的是，由于无法清除共价闭合环状 DNA(cccDNA)，当前的乙型肝炎抗病毒治疗方案均难以达到临床治愈的效果[17]，同时所有NAs药物仍存在停药后短期内复发风险高的临床问题。IFN虽然可以在一定程度降低HBV DNA的复制，但其高度反应变异性和不良药物安全性同样限制了其在临床中的应用。

近年来，多个团队对NAs和Peg-IFN联合治疗CHB进行了探索[18-20]。具体方式可归纳为初始联合治疗策略和序贯联合治疗策略，后者包括“换用”策略(即NAs换用Peg-IFN)和“加用”策略(即NAs加用Peg-IFN)。这些探索提示联合治疗可能在部分患者中获得提高病毒学甚至表面抗原应答的效果，但其疗效与NAs的药物选择、NAs先治疗后序贯Peg-IFN的给药时机以及持续病毒学抑制及低抗原血症的患者选择有密切联系[21]。考虑到其卫生经济学成本等诸多原因，目前NAs和Peg-IFN的联合治疗方式尚未被指南推荐。

2 乙型肝炎治疗的新药热点

目前，在NAs和IFN以外的新靶点药物尚处于临床前研究，部分药物展现出良好前景。根据2020年欧洲肝脏学会(EASL)年会报告的最新研究进展，核心蛋白变构调节剂(CpAMs)及RNA干扰剂受到关注。CpAMs可诱导形成异常聚合的HBV核心蛋白多聚体，或阻断前基因组RNA(pgRNA)衣壳化，包括苯基丙烯酰胺类化合物[22]和氨磺酰苯甲酰胺类化合物等，还可通过干扰核衣壳内部cccDNA的合成以降低病毒载量[23]。RNA干扰剂通过靶向HBV mRNA的转录过程发挥作用，特异性较高，主要包括HBV RNA靶向的小干扰RNA[24，25]及HBV RNA靶向的反义寡核苷酸。此外，可加速HBV RNA降解的非典型poly A聚合酶抑制剂(如RG7834)，可通过阻断HBV亚病毒颗粒的形成来阻止HBsAg分泌的核酸聚合物[26]等新型药物也处于研发阶段。

综上，以NAs及IFN为基石的抗病毒治疗方案仍无本质突破。新药距离临床使用尚需时日。因此优化现有治疗方案仍是研究重点。近年来，本团队在实践经验基础上，通过临床研究证实联合中药治疗可提高西药治疗效果，但联合治疗并非简单联用，而是在关键环节发挥中医药作用，针对CHB肝炎宿主免疫功能异常的基本矛盾，提出“免疫孵育”治疗策略。

3 中医药“免疫孵育”策略的提出与实践

3.1 理论基础 在慢性HBV感染过程中，病毒本身、肝脏以及机体免疫应答状态是影响疾病进展和临床转归的重要因素。其中，机体免疫应答状态对病毒的复制、清除以及CHB的进程起着关键作用[27]。经过长期研究，目前的基本共识是：持续病毒复制、肝脏病理学改变以及机体免疫应答水平下降是CHB抗病毒治疗过程中的三大难题[28]，而现有的基于NAs的抗病毒治疗无法建立CHB患者的抗病毒免疫应答，因而无法彻底治愈HBV感染[29]。基于上述难点，王福生院士针对乙型肝炎的治愈策略，提出“爬坡假说”[28]，强调在保肝、抗病毒治疗的基础上实施免疫治疗策略，增强、重建宿主抗病毒的免疫应答机能，才有可能解决上述三大难题，并实现临床转归和获得稳定疗效[28]。已有研究报道长效IFN的免疫调节功能可以作为激活机体的固有免疫和适应性免疫的手段[30,31]，并获得显著高于NAs治疗的HBsAg血清学转换率，同时，能有效降低肝硬化、肝癌的发生率[31]，提示长期抗病毒治疗的结局主要取决于宿主的免疫应答状态。现有的抗病毒药物提供了相对稳定的低病毒环境，在以临床治愈为目标的方案中发挥次要作用，而只有恢复患者抗病毒的免疫应答功能，才能为治愈乙型肝炎创造条件。

3.2 中医药“免疫孵育”策略的提出 在国家科技重大专项(重大传染病专项)支持下，本团队承担了“十一五”至“十三五”的系列研究。按照计划，课题的研究目标分两个阶段实现：第一阶段，建立提高临床应答率的中西医结合治疗方案，探索联合治疗模式；第二阶段，建立治疗终点解决方案，既有限疗程巩固治疗基础上的稳定病情控制，而对于宿主免疫功能的调动治疗贯穿始终。在“十一五”至“十二五”研究期间，本项目组建立了疗效确切的中西医结合治疗范式[32]，提出CHB的核心病机为“肝郁脾虚，肝胆湿热”，确立了中医治疗方案的基本法则[33,34]。此外，本项目组通过前期研究观察发现，中药治疗CHB的整体疗效提升并非依赖直接抗病毒的作用模式，而是通过调整患者机体的综合状态来发挥治疗作用。由此，我们提出了针对CHB的抗病毒结合调整宿主免疫状态的治疗策略，并在2008～2010年开展的“十一五”临床研究期间首次提出并应用了中药“免疫孵育”的概念[35]，即用中药“增敏剂”创造有助于提高抗病毒效果的宿主免疫状态，再通过适时联合抗病毒药物，进一步提高HBeAg转阴率。中医“免疫孵育”概念与西医同类研究的观点[36,37]亦有异曲同工之处，即开展在标准NAs治疗基础上的对免疫进行调控治疗，以突破病毒血清(HBeAg、HBsAg)应答率瓶颈。

4 “免疫孵育”策略指导下的CHB临床科研实践

科技部“十五”攻关课题“CHB辨证规范及疗效评价体系研究”是我国首次就CHB单一病种开展中西医结合治疗的国家级临床研究课题。该研究采用中药+西医联合治疗与模拟剂+西药的对照方案，结果显示中药联合NAs的治疗方案对于提高HBeAg及HBV DNA应答有效[38]。本团队首次提出“正虚湿毒”是CHB的中医核心病机[33]，而“肝郁脾虚，肝胆湿热”是该病的主要证候体现形式[39-41]。由此建立了后续一系列乙型肝炎治疗研究“健脾、扶正、解毒、化湿”的治疗方法，以及通过“益气健脾”调动宿主免疫功能的方案设计。

在后续的“十一五”课题“CHB证候规律及中西医结合治疗方案研究”中，项目组通过全国多中心临床研究，临床验证了乙型肝炎核心证候并建立了我国首个CHB(ALT≥2 ULN)的中医证候及证素诊断标准[42,43]，首次提出并将“免疫孵育”概念引入乙型肝炎的中西医结合治疗实践中。作为国内外首次将中药治疗“增敏剂”与“增效剂”分阶段应用的动态治疗模式的RCT研究，其结果显示中西医结合治疗方案较西药单药(阿德福韦酯)治疗能够在48周疗程内提高HBeAg 转阴率11.78%， 验证了该方案有效性[32,44]。

在“十二五”期间，项目组通过提出“疗效优势人群”概念并提出该人群具体特征，将治疗对象个体化与精细化融入“免疫孵育”策略的多阶段动态治疗方案[35]，中药“调肝健脾和血方、调肝健脾解毒方”可提高难治病例108周HBeAg转阴率10.33%[45]。该研究引入“宿主因素”与“药物因素”的共同作用提高疗效，进一步丰富了“免疫孵育”的内涵，丰富其实践形式，并发挥了中医药“量体裁衣”治疗的特色优势。

目前NAs长期抗病毒治疗的停药安全性问题是国际公认的临床难点与争议点，在遵守CHB指南停药标准的基础上，仍然存在较高的停药复发率，使大多数患者被迫面临终身服药的问题[46,47]。“十三五”期间，本项目组以探索治疗终点解决方案为目标，针对疾病防治的关键环节，发挥中西医结合治疗的优势，力求建立可协助安全停用NAs的中药巩固治疗方案，并探索预测复发的指标体系[48]。该方案对前期的“免疫孵育”方案进行了优化，采用“调肝补虚解毒法”联合NAs的巩固治疗方案，以建立有助于持续免疫控制的宿主免疫内环境，形成针对乙型肝炎治疗的终点解决方案。该理论及方案的推广对于降低我国卫生经济负担具有重要意义[49]。

“精准医疗”的提出为医学发展指出了革新的方向，其强调了治疗对象的独特性、疾病诊治的个体化。中医药辨证论治从宏观角度把握疾病本质，根据患者临床特点进行个体化治疗，这与精准医疗的思想不谋而合。得益于国家科技重大专项总体设计的优势，“免疫孵育”策略在“十五”期间建立雏形，其实践始于“十一五”研究，并在“十二五”至“十三五”期间通过具有连续性、稳定性的高级别RCT研究实践得以进一步的优化[50]，能够在HBeAg转阴、临床治愈及NAs有限疗程安全停药等多个国际公认的疑难临床问题上发挥独特作用。

5 结语

2019年，WHO提出“在2030年消除病毒性肝炎”的目标，在丙型肝炎已获得治愈方案的背景下，乙型肝炎作为全球重要的公共问题和病毒性肝炎尚未攻克的“最后的堡垒”，掀起了药物研发的热潮。对于乙型肝炎治疗的“抗病毒”概念也已不再局限于关注抑制病毒复制、降低病毒载量、延缓疾病进展等原始目标，而是追求从更高维度上沉默病毒、重建宿主免疫。遗憾的是，当前仍缺乏彻底治愈乙型肝炎的药物选择，在新的药物面世前，临床上仍需通过优化现有药物治疗的组合方式、分层治疗等更加精细的方案获得疗效的提升，从而突破乙型肝炎治疗“最后一公里”的瓶颈，冲刺治疗终点的顶峰。中医药与以NAs为代表的抗病毒治疗有迥然不同的特点，互相不可替代。以临床疗效为出发点，探索二者疗效的边界，通过合理地优化组合，着眼于解决临床治疗的核心矛盾，并聚焦于科学、可及的治疗目标，建立安全、可推广的治疗方案与结局预测手段，仍是有待继续探索的重要临床问题。

“免疫孵育”理论及其实践路线为CHB的治疗提供了新视角，该理论以宿主免疫因素为着眼点，在中医整体观的指导下，有望形成针对不同阶段CHB治疗核心需求，更为合理、安全、高效的中医、中西医联合治疗方案，在治疗CHB这一全球性公共卫生问题上形成可彰显中医药特色的“中国方案”。