非酒精性脂肪性肝病中西医研究进展*

牙程玉 毛德文 王挺帅 吴 聪 胡 晓 覃秀容

1.广西中医药大学研究生院 (广西 南宁， 530001) 2.广西中医药大学第一附属医院

随着肥胖的流行和代谢综合征(MetS)患病率的迅速增长，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因[1]，流行病学研究表明，NAFLD的流行率已超过了病毒性肝炎及酒精性脂肪性肝病[2]，它包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌等疾病。据报道，NAFLD全球发病率6%～35%，其中20%将发展成为肝硬化[3]；此外，NAFLD是隐源性肝硬化的主要原因，也是肝移植的第二大原因[4]，因此，NAFLD不仅威胁人类健康安全，且将带来严重的不良后果。目前，西医常用胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肝细胞保护剂等对NAFLD进行治疗，但尚缺乏统一的特效药物。如今，传统中医中药对肝脏脂代谢的治疗效果十分可观，临床中医辨证用药对改善该病具有极其深远的影响，笔者将从西医及中医两个方面对NAFLD展开论述。

1 现代医学对NAFLD发病机制的认识

当今，NAFLD的发病机制仍在不断挖掘中，可能与遗传易感性、基因、基因多态性、肥胖、胰岛素抵抗(IR)、细胞因子、肠道菌群生态失衡等多个因素共同作用有关[5]。其中，被广泛认同的经典发病机制之一是“二次打击”学说[6]，甘油三酯在肝脏的沉积，使肝细胞过度脂肪化被认为是对肝脏的初次打击，甘油三酯在脂肪组织中脂解后，脂肪酸主要从血液输送到肝脏，此过程受胰岛素对脂肪细胞作用的调节。脂肪组织中胰岛素引起的受体后信号转导受损通过脂解失调而导致脂肪酸过多的传递到肝脏，即可驱动脂肪性肝病的发生[7]；在此基础上而发生的氧化应激反应及脂质过氧化反应则成为对肝细胞的第二次打击，但研究认为“二次打击”学说不足以阐释NAFLD的全部发病机制而受到质疑，故出现了“多重打击”学说逐渐被认可，其中囊括慢性氧化应激、胰岛素抵抗(IR)、肠道菌群紊乱、脂质代谢改变、炎症细胞因子和脂肪因子与免疫的改变等[8]。

2 NAFLD的西医治疗

治疗NAFLD的首要目标是减肥和改善IR，积极预防和治疗MetS、糖尿病及其相关并发症，次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭[1]。

2.1 改变不良生活方式 NAFLD的发生与肥胖、糖尿病息息相关，改变不良生活方式可从减轻体重、适当运动、或调整饮食结构方面着手。Farzanegi等[9]认为定期运动可以被视为治疗NAFLD的有效策略，它通过减少肝内脂肪含量，增加脂肪酸的β-氧化，诱导肝保护性自噬，过表达过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(PPAR-γ)以及减轻肝细胞凋亡和增加胰岛素敏感性来改善NAFLD。同时，运动训练还通过上调几种抗氧化剂和抗炎介质来抑制NAFLD中活性氧的过度产生和氧化应激反应。研究认为，NAFLD患者应根据自身条件选择合适的运动方式，规律进行每周180 min以上的运动量，达到减缓NAFLD进展的目的[10]；另外，合理的低热量饮食亦有助于减轻NAFLD患者的体质量，通常也可以减少肝脏脂肪沉积[11]。临床研究证实，高盐和高果糖饮食与NAFLD的发生有关，并且与NAFLD的患病率增加有关；此外，地中海饮食也可改善肝脂肪变性并预防NASH和肝纤维化[12]。因此，NAFLD患者应积极寻找适合自身的饮食及运动方式，在保证营养的同时控制体重增长及脂肪堆积。

2.2 西药治疗 目前，针对NAFLD患者，临床用药多从治疗MetS、改善IR、保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化等方面着手。胰岛素增敏剂如二甲双胍，可改善非糖尿病NAFLD患者的胰岛素敏感性，恢复血清转氨酶等；抗氧化类药物及保肝药常用的有维生素E、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等，均可改善NAFLD患者肝细胞脂肪变性，但使用时需要注意其不良反应及禁忌证；调脂类药物常用的为他汀类药物，除了能调节脂质代谢以外，还能降低心脑血管等疾病的发生。有研究表明，他汀类药物可降低同时患有糖尿病患者发展至NASH及肝纤维化的风险[13]；然而，针对肝纤维化治疗仍未有特效西药，但中药在抗肝纤维化方面有确切可观的疗效，如复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊等均已在临床广泛运用于抗肝纤维化的治疗。

2.3 西医外科治疗 对于体重过重或内科治疗未见明显改善的患者，可积极寻求外科治疗。目前外科治疗主要分为两种方式，一是减肥手术，二为肝移植手术。国际糖尿病联盟建议BMI≥40 kg/m2的T2DM患者及BMI 35～39 kg/m2但保守治疗不能有效控制血糖的T2DM患者都应考虑减肥手术[14]。肝移植手术已经成为治疗肝病终末期的重要手段，但肝来源短缺，费用较高，且考虑到术前、术后相关风险及复发风险等问题，仍未能在临床广泛运用。

3 中医对NAFLD病因病机的认识

NAFLD可归属于中医学中“肝癖”“胁痛”“积聚”“肥气”“痰证”等范畴。张文娟等[15]认为NAFLD的病因可归结为过食肥甘、劳逸失度、情志失调、脾肾亏虚及他病迁延等。袁洋等[16]通过监测来自不同人群112例NAFLD患者的BMI、腰臀比(WHR)、肝功能、空腹血糖、血脂及临床症状等，总结出NAFLD相关病因为饮食、劳逸、精神、手术创伤、他病失治等。孟胜喜等[17]对中医古今文献研究及现代临床进行总结，提出饮食不节、恣食肥甘为NAFLD的始发因素，脾虚失运为形成关键，痰瘀互结，蓄积于肝为病机的核心。周强[18]提出痰浊隘脾为该病的始动因素，肝郁气滞为基本要素，肝郁脾虚为核心病机，痰、瘀为其病理产物。周韶虹[19]通过总结张云鹏教授临床辨治NAFLD经验，得出该病病因病机为饮食失调、肝失调达、脾不健运、痰湿内蕴、冲任失调、气血不和、瘀阻肝络等，进一步凝练病机为“痰瘀互阻、脂浊积聚、肝络不和”。张征波等[20]整理出病机之本为“肝肾亏耗”，当属本虚标实之证；孙月枝等[21]指出痰湿为其关键，脾虚失运导致土虚木乘，肝脾失调，痰湿内生，造成恶性循环；李军祥等[20]认为痰湿、瘀血为患是该病病机的共性，脾虚不运是关键环节；李莹等[23]总结出本虚标实是本病病机特点，肝脾肾三脏亏虚，痰、湿、瘀互结肝脉而形成NAFLD。

4 证型分类

在《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见(2017)》中，NAFLD的证型分为湿浊内停、肝热蕴结、痰瘀互郁、脾虚湿结、脾肾两虚证[24]。临床上，各医家根据NAFLD患者不同的症状、体征、年龄、体质等，归纳出的证型也复杂多变。范小芬等[25]对928例NAFLD患者的症状、体征、舌脉象四诊资料进行调查，并运用聚类分析及因子分析法进行分析统计，认为湿热内蕴、脾虚湿痰、肝郁脾虚、痰瘀互结、肝肾不足五类证型较符合临床实际。段娜等[26]通过运用因子分析方法，对196例NAFLD患者的症状、舌脉等四诊资料进行剖析，总结出了肝郁化火证、脾气虚证、肝郁脾虚证、痰湿蕴结证、湿热内蕴证、血瘀证等六大证型。李敏谦等[27]对77篇临床文献进行多维度的评价，认为肝郁脾虚、湿热蕴结、痰瘀互结、痰湿内阻、湿浊内停、肝肾不足为该病的六大证型。李志国等[28]对国内外59篇文献进行证型分布情况统计，归纳出痰瘀互结、湿热内蕴、肝郁脾虚是NAFLD的最主要证型。连雅君等[29]基于近几年数据挖掘探讨NAFLD证型证素规律，得出NAFLD的主要证型为肝郁脾虚、湿热内蕴、痰瘀互结、痰湿内阻、肝郁气滞、脾虚湿蕴、湿浊内停及肝肾亏虚。陈润花等[30]从病因病机、临床分期、专法专方、微观理化指标等不同角度对NAFLD的证候进行归纳总结，得出临床上常见证型有痰瘀互结、肝郁脾虚、湿热内蕴、气滞血瘀、痰湿内阻、肝肾阴虚、脾肾阳虚、脾虚湿盛、热毒内蕴等。张慧芹等[31]从中国生物医学数据库中对NAFLD进行文本挖掘，把肝气郁结、痰瘀互结、湿热内蕴、肝郁脾虚、肝肾阴虚证列为核心证型。谌宁生[32]根据脂肪肝的临床表现和体征，将其分为肝郁痰浊、气滞血瘀、气弱脾虚证等。

5 辨证论治

5.1 从肝脾论治 非酒精性脂肪性肝病，其病位在肝脏，汉代张仲景在《金匮要略》一书中谈到“见肝之病，知肝传脾……”，可见肝之病与脾脏关系密切，因此，临床上众多医家倡导从肝脾论治NAFLD。周强等[18]总结张声生辨治NAFLD的临床经验，认为肝郁脾虚为本病的核心病机，故治疗当以调肝理脾为治疗大法，调肝法根据肝之生理本性，从肝之气、血、阴、热、湿、风、浊、惊等八个方面辨治，理脾法根据脾的气、湿、滞、积、热等五个方面进行辨治，临床上需要辨清证型治法，并根据不同治法选用不同方药；他亦认为NAFLD以肝郁脾虚为本，痰、浊、湿、瘀为标，以调肝理脾为治疗NAFLD的基本治疗大法，阐述了调肝法包括疏肝、活血、行气，理脾法又包括健脾、利湿、化痰等，临床上理应以促进肝之疏泄、脾之运化为目标，适当结合多种调肝理脾法对疾病进行更有效地治疗[33]。熊鹰等[34]认为NAFLD的治法当从恢复肝脾功能入手，以调肝理脾为治疗大法，在前期研究基础上，进一步阐释了调肝理脾方可升高脂联素、降低抵抗素及肿瘤坏死因子。谷诺诺等[35]总结杨倩教授治疗NAFLD经验，认为辨治该病多从肝郁脾虚角度出发，治以疏肝健脾为主，并以自拟降脂方联合柴胡疏肝散及四君子汤加减治疗肝郁脾虚证患者，取得较好的临床疗效。张立宏[36]运用自拟调肝理脾基本方观察肝郁脾虚患者的临床症状、转氨酶及体重指数，结果显示该方能明显减轻患者临床症状，改善肝功能，提高患者生活质量，治疗组总有效率为93.33%。吕佳等[37]认为脾虚贯穿整个NAFLD发病的始终，为最基本的病机，疾病早期以脾虚痰湿为主，后期兼见脾肾亏虚、气滞血瘀。从肝脾辨证论治中，古代经方发挥了重要的作用，当归芍药散出自《金匮要略》，该方开创了调和肝脾治疗大法的先河，苏赵威等[38]应用代谢组学气相色谱质谱法观察单纯性NAFLD肝郁脾虚大鼠血液中内源性代谢物质，得出当归芍药散加味可能通过调控代谢紊乱的机制对NAFLD起到治疗作用。另外，来源于《太平惠民和剂局方》的逍遥散，该方具有疏肝解郁，养血健脾的功效，临床常用于治疗肝郁血虚脾弱证。贾飞等[39]使用逍遥丸对NAFLD肝郁脾虚证大鼠进行实验研究，发现逍遥丸起到降低大鼠血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及谷丙转氨酶(ALT)含量，并使高密度脂蛋白(HDL-C)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)及D-木糖的排泄率增高，TLR4的蛋白表达降低；由此可进一步证实了NAFLD的西医发病机制与脂质代谢紊乱关系密切，也从侧面反映了中医药调控NAFLD具有确切的临床效果。

5.2 从痰瘀论治 汉代张仲景在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》中首先提出“痰饮”一词，在大多数疾病中，“痰”既可以是病理因素，又能充当病理产物，其性黏滞导致病因不易祛除，伏邪体内而使疾病胶着难愈，导致痰浊瘀滞中焦，进而影响肝脾生理功能。徐睿熙[40]总结衡先培教授从痰瘀论治NAFLD经验，认为痰湿生于脾，郁于肝而成瘀，因此，痰瘀互结为本病的关键病机，治疗理应痰瘀同治，化痰实脾，活血化瘀。彭孟云等[41]认为NAFLD的实质是痰瘀互结，痹积于肝，“痰”“瘀”既是其主要原因，亦是主要的病理产物，治疗主要着手于“痰”和“瘀”两个方面，佐以疏肝理气、健脾补肾等。孙琳等[42]从“因气致瘀、因痰致瘀、因虚致瘀”三个方面总结了NAFLD的病因病机，并由此总结针对不同病因致“瘀”的临床不同治疗方法。程玉佩等[43]认为NAFLD病因以痰瘀为首，病机以痰瘀互结为主，痰为瘀之渐，瘀为痰之变，痰阻则血难行，血凝则痰难化，故临床需辨别痰浊、瘀血之轻重，方可对症下药，治病治本。经方亦证实了从痰瘀方面论治NAFLD的临床疗效，如苓桂术甘汤，其为祛湿剂，具有温阳化饮，健脾化湿的功效，可用于治疗痰饮。现代研究表明，苓桂术甘汤可抑制肝新生脂肪和胆固醇的合成[44]，同时，它通过改变胰岛素抵抗(IR)、脂质代谢和肠道菌群等相关途径，在一定程度上可以预防和减轻NAFLD[45,46]。此外，二陈汤出自《太平惠民和剂局方》，其具有理气健脾，燥湿化痰的功效，主要用于痰湿证。崔玉红[47]通过运用二陈汤加味观察NAFLD患者的临床疗效，结果表明，二陈汤加味具有改善患者临床症状、体征及肝功能，降低血脂的效果。王健等[48]认为中重度NAFLD患者可采用化痰除湿，活血化瘀法，临床选用二陈汤加血府逐瘀汤加减治疗可取得较好的临床疗效。除了有效的经方，自拟方在治疗NAFLD上也有很好的效果，Qin等[49]阐释了祛湿化瘀汤对NAFLD多靶点的治疗机制：①祛湿化瘀汤诱导肝脏中产生谷胱甘肽(GSH)的酶，从而降低氧化应激及肝脏炎症；②祛湿化瘀汤抑制肝脏合成甘油三酯，导致脂质合成减少及脂肪变性的改善；③祛湿化瘀汤诱导结肠Treg诱导细菌，导致Treg活性增高，从而减少结肠炎症，改善肠屏障功能，减少肝接触肠道微生物，最终使肝脏炎症减轻。刘宇等[50]通过研究消痰化瘀中药对NAFLD 大鼠脂质代谢和肝脏相关基因的影响，得出消痰化瘀中药可能通过调控PGC-1α和PEPCK mRNA表达，抑制糖异生、减少肝糖输出，改善体内胰岛素抵抗水平，纠正体内脂类代谢的紊乱。鲍新民等[51]运用自拟消痰化瘀方对NAFLD大鼠进行实验研究，表明消痰化瘀方能够抑制SREBP-1c mRNA的表达，下调其靶基因FAS和ACC-mRNA，减少脂质合成和摄取、促进脂肪酸氧化，减轻肝细胞脂质沉积、改善肝脏脂肪变性作用。可见，中医药治疗NAFLD的机制与西医发病机制中IR、脂质代谢紊乱及肠道菌群等方面相洽和，为临床推广运用中医药治疗NAFLD提供了有利的研究基础。

NAFLD无论从肝脾或是痰瘀论治，均在临床上取得较为良好的治疗效果，卢秉久教授则认为，脾居中焦，运化水谷精微，若脾失健运，饮食水谷反成痰浊水湿阻滞中焦，影响全身气机条达，从而影响肝之疏泄；肝之疏泄不利，又可横逆犯脾，影响脾之健运，痰湿内停，导致肝脾同病，痰湿不易祛除，导致病程较长，而久病及肾，可致肾精亏虚，最终将影响肝脾肾三脏，因此治疗当以扶正驱邪，调和阴阳为法，疏肝理气，活血化瘀，健脾补肾，祛湿化痰[52]；这在一定程度上对NAFLD的发生发展过程进行总结阐释，为临床治疗NAFDL提供了一个整体思路，临床遣方用药应辨别本病所处阶段及其证型偏倚，把握治疗的准确方向，以达最佳的治疗效果。

6 中医外治

中医在治疗NAFLD方面，除了内服中药取得良好的临床效果外，中医外治法亦在临床上大有成效。中医外治具有适应症广泛、效果显著、操作简便、极少副作用及经济实惠的特点，故在国内外颇为流行，常用的中医外治方法包括针灸、拔罐、推拿、穴位埋线、穴位注射等。张清等[53]运用针灸足三里、肝俞、三阴交、章门、太冲、丰隆、阳陵泉等穴结合运动康复治疗方法治疗NAFLD，治疗组总有效率达92.11%，取得了较好的效果。Wang等[54]针刺大鼠带脉，得出针灸可能通过抑制氧化应激反应和改善肝脏脂质代谢来减轻腹型肥胖NAFLD大鼠的体重和腹部脂肪累积。高炎等[55]搜索总结2006～2016年有关针灸治疗NAFLD机理的文献，得出针灸可能通过调节脂代谢和参与脂代谢相关信号通路、改善胰岛素抵抗、增加肝组织的抗氧化水平、干涉炎性细胞因子的表达和改善肝细胞的形态结构，从而达到治疗NAFLD的目的。胡靳乐等[56]使用多烯磷脂酰胆碱胶囊口服结合丹参注射液，以肝俞、脾俞、足三里、丰隆、三阴交为主穴对患者进行穴位注射，治疗组显效率明显高于对照组。曾蕊等[57]运用刺络泻血法对NAFLD大鼠进行研究，表明刺络泻血可减少血清瘦素(LP)水平，上调脂联素(ADP)水平，降低肝脏质量，从而减少脂肪的堆积而治疗本病。冯舒婷等[58]观察对患者脐周穴位(神阙、天枢、大横、气海、关元等)使用拔罐疗法的临床疗效，结果显示联合拔罐可改善患者的各项临床观察指标，尤其是对腹型肥胖的患者效果最佳。黄振等[59]对肝郁脾虚型NAFLD患者进行穴位埋线(肝俞、太冲、丰隆、足三里、三阴交)治疗，结果显示穴位埋线显效明显，疗效确切，效果明显优于口服药物治疗组。

7 问题与展望

NAFLD的高发病率日驱上升及其存在诸多潜在的危险因素，因而日渐备受关注，纵然NAFLD的发病机制仍在精心研究中，但它是一种与MetS、2型糖尿病互为因果的多系统受累的代谢性疾病[1]，具有多样性、复杂性和特异性，这使得NAFLD的发病机制暂得不到较为统一的论述。如今，仍未存在治疗本病的精准特效西药，临床大多从抗氧化、保护肝细胞、抗炎、调脂等方面着手用药，但单一的治疗方法往往效果欠佳[60]，临床用药尚需综合考虑患者生活、饮食习惯等因素。由于西药的局限性，未来对NAFLD的诊疗可从中医药入手，中医的整体观、同病异治观及个体化观念将对本病发挥更为系统的指导作用。同时，从中西医结合着手治疗，其临床效果经大量研究证明亦颇为显著，中西医结合防治疾病乃传统医学与现代医学相互渗透、相互汲取的重要体现，共同努力阐明NAFLD的发病机制，研究防治该病的特效药物，仍是研究者未来努力的方向。