系统性硬化症合并血栓性血小板减少性紫癜2 例分析

陈战瑞

（广西医科大学第一附属医院风湿免疫科 广西 南宁 530021）

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是临床少见的严重微血管性血栓-出血综合征，发病率约3.7/100 万，该病起病急骤，如果得不到有效治疗，病死率高达90%[1]。TTP 以微血管病性溶血性贫血、血小板减少为主要特征，伴或不伴神经精神症状、发热、急性肾损伤，探讨系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）合并TTP 较为少见，因其临床表现多样，临床上难识别，易漏诊，病死率高。本文分析2 例SSc合并TTP 患者的临床资料，并复习文献，报告如下。

1.临床资料

患者1，女，68 岁，因双手及双下肢肿胀伴遇冷变白变紫5 月，皮肤变硬2 月入院。诉2020 年12 月底开始出现双手及双下肢肿胀，伴双手遇冷变白变紫，未予诊治，症状逐渐加重。2021 年3 月初逐渐出现四肢皮肤增厚，握拳、张口受限，伴双手关节肿痛，到当地就诊，诊断“系统性硬化症继发间质性肺炎”，未服药治疗，于2021 年5 月8 日入住我科。既往有高血压病史。入院查体：T36.5 ℃，P80 次/min, R22 次/min,BP 145/90 mmHg，神清，心肺检查未见异常体征。专科检查：额面部、前胸、肘部以下、腰部以下、腹部皮肤变硬，弹性差；双手雷诺征（+）。辅助检查：白细胞8.21×109/L,血红蛋白93.40 g/L,血小板440×109/L；尿蛋白+,抗核抗体阳性（+）核仁型（1:320）,抗Scl-70 抗体阳性（+）；尿素12.6 mmol/L,肌酐118 μmol/L，总胆红素16.2 μmol/L、间接胆红素8.5 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）207 U/L。入院诊断1.系统性硬化症（弥漫型，硬化期）继发间质性肺炎；继发肾损害（CKD-II 期）2.高血压病（2 级）。予以泼尼松25 mg/d，甲氨蝶呤10 mg/w,环磷酰胺0.2 g qod 治疗，1 周后患者出现头痛、纳差、低热、乏力。化验：血红蛋白87 g/L,血小板33×109/L、LDH 1 007 U/L、总胆红素37.2 μmol/L、间接胆红素29.5 μmol/L、尿素15.4 mmol/L,肌酐241 μmol/L,尿蛋白+，抗人球蛋白试验（Coombs 试验）（-），外周血破碎红细胞3.8%，血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性0.89%，抑制物（+），诊断SSc 继发TTP，立即给予血浆置换，新鲜血浆2 000 ～3 000 mL,隔日1 次，共3 次，症状缓解，肾功能稳定，尿量正常。复查血小板、间接胆红素、LDH 恢复正常。

患者2，女，52 岁，因全身皮肤变硬2 年，胸闷、气促3 d 就诊。诉2018 年10 月底无明显诱因下出现双手、足遇冷变白变紫，遇暖后变红，出现颜面、四肢皮肤、胸腹部、背部皮肤变硬，色素沉着，当地医院就诊，查ANA（+）1:320 颗粒型，抗Scl-70（+），胸部CT：双下肺少许间质病变，诊断系统性硬化症（弥漫型硬化期）继发间质性肺炎，予药物泼尼松片、甲氨蝶呤等治疗，症状无好转，2019 年12 月初至我科住院。查体：生命征正常，颜面、四肢皮肤、胸腹部、背部皮肤硬，色素沉着，肺部闻及VECCLO 音，手指指端有溃疡，无渗出，下肢无水肿。辅助检查：抗核抗体（+）核仁型（1:1000），抗Scl-70 抗体（+），尿素5.6 mmol/L,肌酐78 μmol/L,胸部CT：两侧间质性肺炎。诊断系统性硬化症（弥漫型硬化期）继发间质性肺炎；继发指端血管病，予泼尼松30 mg qd，环磷酰胺治疗，症状缓解，出院后规律至我院门诊复诊，并规律使用CTX 治疗。入院前3 d 出现气喘、胸闷，伴乏力、纳差、呕吐，再次入院。查体：生命征正常，全身皮肤变硬，张口受限；双手指伸直、握拳受限明显，手指无溃疡，肺部闻及VECCLO 音。辅助检查：白细胞10.08×109/L,血红蛋白82.30 g/L,血小板345.60×109/L，总胆红素16.7 μmol/L、间接胆红素9.5 μmol/L、尿素10.62 mmol/L,肌酐228 μmol/L,尿蛋白+-，LDH 299 U/L，胸部CT 平扫：两肺间质性肺炎；诊断系统性硬化症（弥漫型，硬化期）继发间质性肺炎；继发肾损害CKD-Ⅲ期。予以甲泼尼龙12 mg/d, CTX 0.2 g qod 治疗，患者出现纳差、呕吐加重，伴有乏力，尿量进行性减少；血红蛋白54.9 g/L,血小板39×109/L、LDH 807 U/L、总胆红素35.7 μmol/L、间接胆红素28.5 μmol/L、尿素13.07 mmol/L,肌酐500 μmol/L,、尿蛋白（±），Coombs 试验（-），外周血破碎红细胞3.2%，ADAMTS13活性0.04%，抑制物（+），诊断SSc 继发TTP，立即给予血浆置换，隔日1 次，新鲜血浆2 000 ～3 000 mL，共5 次，并间断透析治疗，患者症状缓解，复查血小板、间接胆红素、LDH 恢复正常，肾功能稳定。

2.讨论

TTP 属于血栓性微血管病，目前研究表明TTP 发病的中心环节是血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）缺陷，当ADAMTS13 活性降低时，VWF 多聚体切割受阻，形成超大分子的VWF 多聚体而导致血小板聚集，形成微血管血栓，表现出TTP 的症状和体征。根据病因TTP 可分为先天性和获得性两大类，先天性TTP与ADAMTS13 基因的遗传性缺陷有关；获得性TTP 则因患者体内存在ADAMTS13 自身抗体或抑制物，获得性TTP 可能与自身免疫、妊娠、肿瘤、感染、药物等因素有关[2-3]。本文患者为自身免疫病，确诊系统性硬化症治疗后，原发病进展中继发TTP,ADAMTS13 活性低10%，ADAMTS13 抑制物阳性。

TTP 典型临床表现为：（1）微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血，外周血涂片中三角形、半月形、盔形等异常形态的裂片红细胞增多伴血管内溶血的证据（血清间接胆红素增高、乳酸脱氢酶增高、网织红细胞增高）；（2）血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主；（3）神经精神症状：包括精神改变、头痛、嗜睡、失语、昏迷、感觉缺陷、视觉模糊等，其特点为症状变化不定，可为一过性，亦可反复发作；（4）发热：90%以上患者有发热，多属中等程度；（5）肾损害：血尿、蛋白尿、血尿素氮、肌酐升高等。具备前三项者称TTP“三联征”，三联征加发热及肾损害合称TTP“五联征”。本文2 例患者均有三联征加肾损害（2 例患者均在原本肾损害的基础上突然进一步加重），1 例低热，1 例无发热。

TTP诊断依据：确诊需包括临床症状、典型血液变化、ADAMTS13 活性明显降低（低于10%），并排除其他相关疾病，具备“五联征”即可确诊TTP。建议诊断标准适当放宽，具备TTP 三联征即可初步诊断TTP，尽早开始治疗。

TTP 需与弥散性血管内凝血（DIC）、溶血尿毒综合征（HUS）、HELLP、噬血细胞综合征（HPS）等鉴别。

TTP 的治疗主要有：（1）血浆置换；（2）血浆输注；（3）糖皮质激素；（4）免疫抑制剂。血浆置换目前已成为获得性TTP 的首选治疗措施，能使病死率从80%～90%降低到10%～20%[4]。治疗原则是：早期、足量、优质、联合，只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他疾病解释时，即可开始使用。血浆置换可以补充有活性的ADAMTS13，同时去除体内异常的超大相对分子质量的VWF 多聚体及ADAMTS13 自身抗体。Matsumoto 等[5]认为延迟的血浆置换是导致治疗失败的独立因素。血浆输注作为无条件进行血浆置换的替代治疗，但疗效不如血浆置换。糖皮质激素能抑制IgG 产生，稳定血小板和内皮细胞；免疫抑制剂能抑制自身抗体产生达到治疗目的。本文患者采用上述治疗方案，病情很快得到缓解。需要强调的是，除非有危及生命的严重出血，否则对于TTP 患者不建议输注血小板，因为输注血小板可加剧微血管血栓性病变，导致临床症状恶化。

自身免疫病患者常有血小板减少、溶血、肾损害等，与TTP 的部分临床表现有重叠，因此获得性TTP 易误诊漏诊，导致病情延误，故对TTP 的认识及普及ADAMTS13活性的检测至关重要。