关于桥本氏甲状腺炎与多灶性甲状腺乳头状癌关系的讨论

王登辉

（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科 重庆 400016）

桥本氏甲状腺炎（HT）属自身免疫性甲状腺疾病，是临床最为常见的甲状腺炎症，患者以甲状腺肿大、获得性甲减为主要临床表现[1]，病理学特征为弥漫性淋巴细胞浸润，纤维化和实质萎缩，其为目前世界范围内导致甲状腺功能减退的主要原因。这个疾病最早由日本外科医生和病理学家Hakaru Hashimoto[2]于1912 年描述，在此之后，越来越多的证据表明桥本氏甲状腺炎的存在可以增加甲状腺癌发生风险，长期暴露于HT 典型的促甲状腺激素（TSH）水平升高可能会使患有桥本氏甲状腺炎患者容易发生甲状腺癌[3]。桥本氏甲状腺炎的诊断可以通过严格的组织学诊断，也可以通过临床评估和抗体测量进行诊断，90%的桥本氏甲状腺炎有着较高的甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体滴度，弥漫性桥本氏甲状腺炎的超声表现包括回声减少，异质性，血管过多，以及具有回声边缘的低回声微球的存在。甲状腺癌的病理类型有滤泡状、乳头状、髓样癌和未分化癌，以甲状腺乳头状癌最为常见，虽然甲状腺乳头状癌恶性程度较轻、预后较好，但也存在早期临床症状特异性有限的问题，部分患者确诊时已达晚期。甲状腺乳头状癌通常是单灶性的，但也有部分患者存在多灶性，其可能来自单个原发肿瘤的扩散或多个同时发生的原发肿瘤。患有多灶性甲状腺乳头状癌患者相比与单灶来说，其淋巴结转移，远处转移，初次治疗后局部复发的风险有所增加，而且合并桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌患者的多灶性发生率更高。总之，多灶性甲状腺乳头状癌和桥本氏甲状腺炎的关系一直存在争议，尤其是在淋巴结转移上众说纷纭，目前为甲状腺外科领域的热点之一，因此，本文就此展开讨论。

1.发病机制

尽管慢性炎症和肿瘤之间的联系已得到很好地确立，但自从1955 年Dailey 等人第一次描述对桥本氏甲状腺炎和甲状腺乳头状癌之间的关联进行描述以来，其在文献中一直存在争议[4]，后续的研究也不断证实了这一观点[5]，认为桥本氏甲状腺炎和甲状腺乳头状癌这两者之间有着密切的关系。目前，桥本氏甲状腺炎是否可以促进甲状腺乳头状癌的发生以及其发病机制目前仍不清楚，有着以下三种说法。

1.1 桥本氏甲状腺炎是甲状腺癌的早期病变

一般需要花费6 年来诊断桥本氏甲状腺炎以及甲状腺乳头状癌，而且在随访过程中，桥本氏甲状腺炎更有可能演化成为甲状腺乳头状癌，有学者对此进行了相关研究并证实了这一观点[5]。

1.2 桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌二者存在共同基因

Ret/PTC（RET 原癌基因编码的一种酪氨酸激酶受体）癌基因一般仅表达在PTC（甲状腺乳头状癌）之中，但是有研究人员借助于荧光原位杂交以及逆转录的方式来在桥本氏甲状腺炎中监测到了Ret/PTC 重排，并借此认定二者之间有着密切的关系，但是也可能Ret/PTC 发生重排是因为桥本氏甲状腺炎自身的炎症所致，并直接导致了甲状腺乳头状癌发生，因此Ret/PTC 癌基因激活重排也可能为桥本氏甲状腺炎发生癌变的分子学基础[6]。此外，BRAF v600E（定位于7q34，密码子600 的突变）[7]、p63（P53 基因家族的成员，它是肌上皮细胞具有敏感性和特异性的标志物）[8]等基因在两种疾病中的共同表达也同样提示桥本氏甲状腺炎是甲状腺乳头状癌的一种癌前病变。

1.3 细胞角蛋白19 通常分布在上皮细胞上

在癌变发生时，细胞角蛋白19 的量会提高并入血。而且在正常甲状腺以及良性甲状腺病变之中是不会表达细胞角蛋白19 的或表现弱阳性等，而在所有甲状腺乳头状癌中，此肿瘤标志物均为强阳性表现，这也是进行甲状腺乳头状癌与甲状腺良性病变区分开来的一个有效检验指标，而在桥本氏甲状腺炎淋巴细胞周围的甲状腺滤泡上皮中有着细胞角蛋白19 阳性染色，所以对于在患有桥本氏甲状腺炎患者中，若发现不典型细胞，则可以将其作为甲状腺乳头状癌的癌前病变[9]。

1.4 桥甲炎病人因为甲状腺滤泡的破坏从而导致甲状腺功能减退

血中存在TSH 水平升高，升高的TSH 会让甲状腺上皮细胞增生，这可能是导致甲状腺乳头状癌的发生[3]。

1.5 头颈部放射可造成桥本氏甲状腺炎

头颈部放疗史也为甲状腺乳头状癌发生的重要危险因素，这无疑也能提示二者存在相关的可能。

2.讨论

桥本氏甲状腺炎，也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是自身免疫性甲状腺疾病之一，与甲状腺功能减退和甲状腺自身抗体有关。桥本氏甲状腺炎被认为是遗传易感性和环境因素的组合。目前很多研究对其二者的关系以及对淋巴结转移等结局的影响尚不一致，朱敏等认为合并桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌与单纯的甲状腺乳头状癌比较，在肿瘤直径、包膜侵犯、淋巴结转移及TNM 分期上无统计学意义（P＞0.05）[10]，冯影等人也得出了类似的观点[11]。但Zhang 等认为合并桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌患者因其颈部淋巴结转移率较低及TNM 分期相对早会有更好的预后[12]。由于合并有桥本氏甲状腺炎，镜下可见甲状腺乳头状癌的癌细胞混合在伴有大量弥漫性浸润的淋巴细胞和浆细胞的病变组织中呈小灶样，其中央组淋巴结转移及包膜受侵犯的概率比未合并桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌组低，提示桥本氏甲状腺炎对甲状腺乳头状癌的侵袭性、淋巴结转移有一定的抑制作用。甲状腺乳头状癌通常表现为多灶性，即双侧或者单侧多发。国外学者报道其发生率接近80%，双侧病灶的比例可能达60%。多灶具有更高的恶性肿瘤特性，更容易侵犯周围的相关组织如肌肉等。有学者发现单侧局限的多个病灶甲状腺乳头状癌，其对侧发生甲状腺微小癌的概率有69.1%，明显比单发肿瘤病灶的患者高（26.9%）[13]。另外，同时有报道显示多灶能促进淋巴结转移[14]，另外有研究表明，合并桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌更容易出现多灶性，（46.6%对21.6%，P＜0.001）[15]。虽然甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺的患者存在多灶性、微小性[16]，但其普遍年龄较小、癌灶较小且包膜外侵犯、淋巴转移、远处转移较少[17]。因此，甲状腺外科对此类手术范围的选择仍有争论，桥本氏甲状腺炎的患者后期甲功的完全丧失，且与甲状腺乳头状癌密切相关，再次手术风险显著提高，彻底地切除甲状腺组织也对术后的I131治疗和甲状腺球蛋白检测更加有利，因此主张合并桥本氏甲状腺炎的患者行双侧甲状腺切除术有一定的可行性。然而，2015 年美国甲状腺协会指南等多个指南均推荐针对位于低危组的甲状腺乳头状癌，手术方式为单侧腺叶切除术[18-19]。不幸的是，目前仍无较精准的方法以术前诊断合并有桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌是单灶还是多灶，而术中冰冻切片以及彩超仅可提示一定大小以上的结节，而对较小的癌性病变则难以预测。在手术方式上，单侧切除仅能对患侧进行检查，而无法检测到对侧是否存在癌病，术后病理检查仅能在双侧甲状腺切除后才能确定多灶性癌的存在。因此，患有单灶性癌症的患者可能会受到过度治疗，从而面临不必要的术后并发症风险，如喉返神经受损。因此，需要确定合并桥本氏甲状腺炎中多灶性癌的潜在早期指标，以指导适当的临床治疗计划，精准地对甲状腺乳头状癌进行治疗，实现甲状腺乳头状癌的早期诊治，减少术后并发症，提高患者生活质量，对于目前临床病例的一些数据还存在着不少的争论，需要长时间前瞻性的病例对照研究。

3.结论

桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌密切相关，有研究表明桥本氏甲状腺炎可以促进多灶，而多灶则被学者认为是淋巴结转移以及预后的一个危险因素，有趣的是多数研究得出合并有桥本氏甲状腺炎的甲状腺乳头状癌患者的淋巴结转移较低，疾病进展较慢，预后较好，这与其他部分研究所得出的结论相矛盾。总体而言，桥本氏甲状腺炎和多灶性甲状腺乳头状癌的关系尚不完全清楚。现有数据和文献提供了不一致结论，其需要进行前瞻性研究，包括大量受试者和长期随访，以进一步阐明这种关系。