1 例早产儿念珠菌血症的药学监护

魏媛怡

（广州市妇女儿童医疗中心药学部 广东 广州 510623）

新生儿念珠菌病主要发生在新生儿重症监护病房（NICU）。其中，白色念珠菌占60%～75%，近平滑念珠菌占20%～30%，其他包括热带念珠菌、葡萄牙念珠菌、光滑念珠菌等[1]。新生儿念珠菌病主要以侵袭性血流感染为主，但同时也要考虑颅内感染、尿路感染及眼内炎的可能性。

1.病历资料

患儿，男性，胎龄29+6周，出生体重850 g。于2020 年1 月24 日因其母“重度子痫前期”剖宫产出生，出生时羊水清，无胎盘早剥，无脐带绕颈，Apgar 评分为7 分-8 分-8 分。生后予清理呼吸道、保暖同时以持续呼气末正压通气，即以“超低出生体重儿、早产儿”入院。自出生以来，患儿无明显青紫，无呻吟，无抽搐，无尖叫，无肢体震颤等不适，哭声可，反应一般，尚未开奶及排大小便。入院诊断为：①超低出生体重儿（小于1 000 g）；②早产儿；③出生窒息；④新生儿呼吸窘迫综合征；⑤小于胎龄儿。

2.治疗方法

在患儿入院后予暖箱保暖，补充维生素K1，咖啡因兴奋呼吸中枢，头孢噻肟（50 mg/kg）联合氨苄西林（100 mg/kg）预防早发型感染，无创通气，脐静脉置管。生后的第一天开奶缓慢加奶，于2 月12 日达到全肠道喂养后，出现肺出血，予气管插管呼吸机辅助通气。通过胸腹片考虑坏死性小肠结肠炎，予胃肠减压，禁食，哌拉西林他唑巴坦（80 mg/kg）联合万古霉素（15 mg/kg）抗感染。2 月22 日重新开奶后，患儿反复出现腹胀，喂养不耐受。3 月27 日，在气管插管全麻下行剖腹探查、肠粘连松解、回肠部分切除、结肠切除肠吻合及回肠双腔造口术。同日回报血培养阳性，镜下涂片可见真菌，尿常规及中段尿培养无异常，予氟康唑（12 mg/kg）静滴。3 月29 日出现发热，热峰达38.4 ℃，C 反应蛋白（CRP）69.3 mg/L，复查血培养报近平滑念珠菌，氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶敏感。临床药师建议将有创呼吸改为无创，拔除中心静脉导管。4 月3 日复查血培养仍持续报阳，CRP 高达116.9 mg/L。中心脉导管末端培养阴性。临床药师考虑真菌感染未控制，建议改用注射用两性霉素B 脂质体（1 mg/kg），医生采纳建议。在使用两性霉素B 脂质体期间，患儿肾功能，血清钾及镁离子浓度均在正常范围内。4 月6 日起血培养无真菌生长，CRP 降低至正常范围。脑脊液涂片及培养无异常，脑脊液常规及生化正常，暂不考虑颅内感染。两性霉素B 脂质体使用达2 周后停用。营养科医生会诊考虑患儿对普通配方奶粉不耐受，改蔼儿舒深度水解奶粉喂养。5 月12 日患儿已达全肠道喂养，可自行完成全部奶量，体重逐步增长，出院。

3.药学监护与分析

3.1 抗细菌感染治疗

《新生儿败血症诊断及治疗专家共识》[2]指出早产和（或）低出生体重儿是新生儿败血症最重要的危险因素。胎龄越小、出生体重越低，风险越大。我国新生儿早发败血症常见的病原菌为B 族链球菌（GBS）及大肠埃希菌，李斯特菌虽然检出率低，但其致死率及并发症发生率极高。因此，应尽早针对革兰氏阳性（G+）菌、革兰氏阴性（G-）菌，用氨苄西林（或青霉素）联合第三代头孢菌素作为一线抗菌药物预防感染。结合该患儿是一个极低体重的早产儿，在血培养结果出来之前，医生经验性选用氨苄西林联合头孢噻肟预防早发型细菌感染。48 h 内提示血培养阴性，同时无明显临床感染症状后停用抗生素。然而，在患儿入院20 d 后，胸腹片考虑坏死性小肠结肠炎，予胃肠减压、禁食。由于30%～40%的坏死性小肠结肠炎患儿可合并败血症，指南[3]推荐新生儿坏死性小肠结肠炎经验性抗生素治疗方案应覆盖引起晚发败血症的病原体。国内的院内晚发败血症常见的病原菌为G+菌如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌，G-菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。为覆盖可能的病原菌，医生选用哌拉西林他唑巴坦抗感染。早产儿考虑导管相关性血流感染加用万古霉素。经过10 d 的抗细菌治疗，患儿的病情好转，CRP 降低至正常，重新开奶。

3.2 抗真菌方案的调整

研究表明，新生儿念珠菌血症的独立危险因素有[4]：胎龄＜32 周；入住NICU 时长＞7 日；气管插管；中心静脉置管；使用超过两种胃肠外抗生素；生后Apgar 评分＜5 分；给予全胃肠外营养＞5 日；仅输注脂肪乳＞7 日。本例患者具有其中至少4 项危险因素，同时在下腹部结肠手术后出现高热，两次血培养阳性，报近平滑念珠菌，故该患者念珠菌血症的诊断明确。

该患儿术后回报血培养阳性，镜下涂片可见真菌，医生经验性使用氟康唑进行抗真菌治疗。两天后患儿出现发热，复查血培养报近平滑念珠菌，对氟康唑敏感。念珠菌的致病性主要是由于菌落黏附假体表面及形成生物膜造成的[5]。因此，临床药师考虑患儿血液中的念珠菌可能为插管操作带入，建议将有创呼吸改为无创，拔出中心静脉导管，同时送细菌培养。然而导管末端培养回报无细菌生长。拔出中心静脉置管后，患儿仍偶有发热，血培养持续报阳，CRP 升高，考虑真菌感染未真正控制。

新生儿念珠菌病的治疗药物主要有氟康唑、两性霉素B、卡泊芬净、氟胞嘧啶。美国抗真菌监测项目数据显示[6-7]，氟康唑在念珠菌血症中的耐药率已从9%增至14%，众多指南已不再推荐氟康唑作为侵袭性念珠菌病的一线治疗药物。根据《2016 年IDSA 念珠菌病管理临床实践指南》[8]推荐新生儿侵袭性念珠菌病及念珠菌血症的治疗首选两性霉素B 脱氧胆酸盐每日1 mg/kg。对未接受过氟康唑预防的患者，氟康唑每日12 mg/kg 静脉滴注或口服，为恰当备选方案。棘白菌素一般仅限于补救治疗或耐药或因为其毒性无法使用两性霉素B 脱氧胆酸盐或氟康唑的情况。氟胞嘧啶通常仅用于两性霉素B 单药治疗无效的中枢神经系统感染。两性霉素B 含脂制剂相对于两性霉素B 有效性相似，电解质紊乱、肾毒性、输液相关反应等不良反应发生率降低，对于泌尿系统受累患者慎用[9]。结合该案例，患者治疗初期，经验性给予氟康唑抗真菌治疗，当前诊断明确为念珠菌血症，且之前的氟康唑疗效不佳，可能对氟康唑耐药，故调整用药，改为两性霉素B 含脂制剂继续抗真菌。对于没有明显转移病灶的念珠菌血症患者推荐疗程为2 周，自血培养转阴和临床症状改善时开始计算[8]。因此，患者连续随访血培养转阴后，临床药师建议继续治疗至少2 周后，视感染症状的改善情况逐步停用抗菌药物。

3.3 两性霉素B 的安全性监护

两性霉素B 属于多烯类，主要与麦角固醇结合，损害细胞膜脂质结构，对于敏感菌具有杀菌作用，是严重的侵袭性真菌感染的标准治疗药物。但该药物易引发肾毒性、低钾血症、低镁血症及输液相关反应等不良反应，儿童比成人耐受性好。因此，两性霉素B 的不良反应应该是患者药学监护中的一项重要内容。在给予两性霉素B 的同时可预先补钾，每日钾摄入量应增加1 ～2 mEq/kg。对于严重或有症状的低钾血症患儿可静脉缓慢输注氯化钾注射液0.5 ～1 mEq/kg，并持续监测心电图观察有无心律失常。结合该案例，临床药师建议医生定时检查患儿肾功能并且测定血清钾和镁离子基线水平，至少每周2 次。出现低钾血症和低镁血症的患者，应更频繁的监测，注意及时补充。

临床药师通过新生儿念珠菌血症的治疗指南及研究进展，掌握念珠菌感染的致病原因以及耐药性，并分析相关治疗药物及其不良反应，开展药学监护。通过与医师进行充分沟通，对患者的病情进行分析，共同制定治疗方案，保证临床用药安全。