乳腺癌相关淋巴水肿的危险因素及治疗进展

张雨田 屈子怡 谢芝宏 王 雷 王 红

1天津中医药大学研究生院，天津 300000

2天津中医药大学第二附属医院普通外科，天津 300000

乳腺癌是中国女性群体中高发的恶性肿瘤之一，目前，其增长速率仅次于肺癌，并且呈现逐年上升的趋势[1]。由于医疗水平的发展、乳腺癌早期筛查的普及，部分乳腺癌患者治疗后的5年生存率可达到90%，10年生存率可达到80%[2]。随着患者生存时间的显著延长，如何改善乳腺癌患者治疗后的并发症成为当下乳腺癌研究领域的热点之一，特别是乳腺癌相关淋巴水肿（breast cancer related lymphedema，BCRL）。BCRL是乳腺癌治疗后最常见的并发症，其发病率为4%～70%[3]，初期可能仅出现远端肢体的肿胀、色素沉着，若持续进展则会导致患侧上肢功能丧失，降低患者的生存质量，严重影响患者的身心健康。BCRL易反复发作且难以治愈，已知BCRL发病与乳腺癌手术方式、肥胖、放疗、化疗等多种因素有关[4]，在疾病早期，可以通过干预这些危险因素来预防乳腺癌的发展，对于进展后的BCRL虽然无根治性手段，但是，目前，有很多新技术如淋巴管吻合术、淋巴结移植术、干细胞治疗等可以有效缓解BCRL患者的临床症状。但仅有部分医疗工作者了解过BCRL[5]，因此，很有必要对BCRL的高危因素、治疗手段进行综述，加强对BCRL预防与治疗措施的认识。

1 发病机制及临床表现

BCRL的发病机制尚未有明确结论，目前，认为由于腋窝淋巴组织被破坏，淋巴回流被阻断，富含蛋白质的淋巴液积聚于皮下组织，从而产生水肿，而淋巴液持续蓄积可促使脂肪细胞增殖及胶原纤维在细胞外基质及毛细淋巴管和集合淋巴管周围沉积，出现皮肤增厚和纤维化改变，最终又进一步抑制淋巴循环，加重BCRL，形成恶性循环。BCRL的临床表现包括进行性上肢肿胀、皮肤改变、肢体疼痛和不适、关节活动度受限及非凹陷性水肿。

2 危险因素

2.1 手术清扫淋巴结数量及范围

手术清扫淋巴结数量越多、范围越大，术后出现淋巴水肿的可能性越大[6]。一项纳入486例患者的队列研究发现，当手术切除的淋巴数量大于30个时，BCRL的发生率最高（HR＝1.70，95%CI：1.15～2.52），并且BCRL的发生率随着阳性淋巴结数目的增加而升高（HR＝1.03，95%CI：1.00～1.06）[7]。当同侧淋巴结清扫数量大于10个时，BCRL的发生率是同侧淋巴结清扫数量不足10个的3倍[8]。

2.2 放疗、化疗

研究表明，放疗、化疗会增加BCRL的发病风险[9]。放射线会损伤淋巴管，破坏淋巴管内皮细胞，从而造成淋巴管新生受限；化疗会降低患者的免疫力，导致淋巴管炎加重。一项纳入492例患者的回顾性研究发现，放疗时，腋窝淋巴结越多的患者发生BCRL的风险越高[10]。

2.3 肥胖

肥胖是淋巴水肿的一个诱因[11]。肥胖会导致皮下淋巴液储存增加，增加淋巴回流负担，从而易出现淋巴水肿。术后，肥胖者更易发生上肢淋巴水肿，研究发现，体重指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m2的患者发生术后上肢淋巴水肿的风险是BMI＜25 kg/m2患者的3.58倍，是BMI在25～29 kg/m2患者的2.48倍。术后，体重每个月每波动（向上或向下）1000 g，术后上肢淋巴水肿的发生风险增加8%[12]。

2.4 术后干预

术后干预及对患者的宣教均会对BCRL产生重要影响。赵权萍等[13]发现加强患者术后干预、向患者强调避免危险因素可以促使患者完成更多降低淋巴水肿风险的行为，BCRL发生率则会随之降低。

3 治疗方式

3.1 物理治疗

物理治疗主要依靠机械压力和热能来改善患肢局部淋巴回流来缓解水肿情况。物理治疗包括综合性消肿疗法（comprehensive decongestive therapy，CDT）、微波烘绑疗法等。CDT是目前应用最广、疗效最好的淋巴水肿物理治疗手段，它是一种综合治疗手段，包括徒手淋巴引流（manual lymphatic drainage，MLD）、加压治疗、患侧肢体功能锻炼及皮肤护理等[14]。一般分为两个阶段：第一阶段主要是促进淋巴循环，减轻肿胀，松解纤维化粘连；主要治疗方法以MLD为主。第二阶段为维持治疗阶段，主要以弹力绷带的使用、常规的肢体锻炼和体重控制为主。其中，MLD和加压治疗在CDT治疗淋巴水肿的过程中发挥重要作用。

MLD类似于按摩疗法，通过专业的理疗师运用手法加压的方式将远端的水肿液引流至近端，促进皮下淋巴管充盈，促进淋巴管扩张和收缩，从而增加旁路通路的淋巴流动，达到减轻淋巴水肿的目的。毛朝琴等[15]将70例淋巴水肿患者分为治疗组和对照组，对照组只采用动静脉气压治疗，治疗组在接受动静脉气压治疗的同时再对患者进行MLD，经过治疗1个疗程治疗后，两组患者患侧肢体组织水肿程度均下降，下肢疼痛感减轻，患肢周径缩小，其中，治疗组患者上述指标的改善效果较对照组患者更明显，差异有统计学意义。

加压治疗是指通过对患肢施加机械压力，提高患肢组织间隙压力，从而促进淋巴回流，达到减轻患肢淋巴水肿的治疗手段。常见的加压方式包括加压包扎、加压衣物和间歇性充气加压（intermittent pneumatic compression，IPC）。相比于其他两种方式，IPC消除淋巴水肿的效果最佳[16]。谢娜等[17]分析了低弹力绷带加压包扎对乳腺癌术后上肢纤维肿的效果，将64例乳腺癌术后上肢纤维肿患者分为对照组和观察组，两组患者均接受MLD和低弹力绷带加压包扎，其中，观察组患者在包扎时使用海绵垫加压，经过10次治疗后，记录两组患者患肢的生物电阻抗谱（bioelectrical impedance spectroscopy，BIS）的L-Dex值和周径，结果显示，低弹力绷带包扎与加压包扎均可以使患侧肢体周径与健侧肢体周径的差值下降，但观察组患者患侧肢体周径与健侧肢体周径的差值低于对照组患者，差异有统计学意义，提示低弹力绷带加压包扎对乳腺癌术后上肢纤维肿的治疗效果更佳。有研究比较了IPC与加压包扎的效果，分别给予BCRL患者IPC治疗1个月，发现健侧肢体周径与患侧肢体周径差值由21.85%降至13.46%，之后采用加压包扎法代替IPC，治疗3个月，健侧与患侧肢体周径差值由13.46%增加至20.84%，再次给予IPC治疗3个月，将健侧肢体与患侧肢体的周径差值降至8.68%[18]，提示IPS对于BCRL的治疗效果优于单纯加压包扎。另外，由于肥胖是淋巴水肿的危险因素，应该建议患者将体重保持在健康范围。一项小型试验将减重后的BCRL患者与对照组患者进行对比，发现减重组患者的淋巴水肿症状显著降低[19]。

3.2 外科手术

目前，BCRL的外科治疗方式包括两大类，一类是通过重建新的淋巴回流通道，提高淋巴系统运输淋巴液的能力，将水肿的淋巴组织内聚积的液体引流至其他区域或者回流至静脉，适合早期BCRL的治疗。另一类是通过缩减术去除因淋巴液滞留而形成的脂肪纤维组织，减小患肢体积，缓解疼痛和肿胀，适合晚期BCRL的治疗。

3.2.1 淋巴吻合术

淋巴管吻合术主要包括淋巴管-淋巴管吻合术（lymphatico lymphatic anastomosis，LLA）、淋巴管-静脉吻合术（lymphatic venous anastomosis，LVA），而淋巴管-微静脉吻合术也是淋巴管-静脉吻合的一种变化形式。淋巴结移植术也是一种常见的淋巴水肿治疗方式。

（1）LLA是从正常部位切取软组织，移植到淋巴水肿部位的近端，直接与淋巴管进行吻合。例如，可从大腿前侧切取含淋巴管的软组织，移植到手臂近端1/3段，在此处找到集合淋巴管的近端和远端，采用显微外科技术将移植的淋巴管与之进行吻合。

（2）LVA是采用旁路移植物连接远端淋巴管与梗阻近端的管道，可以将多支淋巴管吻合到移植静脉。由于淋巴水肿导致淋巴管压力高于静脉压力，因此，淋巴液顺着压力梯度流向静脉，肢体水肿症状缓解。刘大海等[20]将28例下肢中度淋巴水肿患者分为两组，对照组患者仅予以保守治疗手段，治疗组患者在行保守治疗的基础上再行LVA，结果显示，治疗组患者的治疗效果明显优于对照组，差异有统计学意义。但随着时间的推移，淋巴管压力逐渐下降，淋巴管与静脉之间的压力差逐渐恢复正常，最终会出现淋巴液反流、血栓形成等情况，最终影响LVA的远期疗效。常鲲等[21]提出，若在LVA手术中尽可能选取瓣膜功能较好的静脉、管壁增厚不明显且收缩功能存在的淋巴管，可以减少吻合口血栓形成的发生率，保证淋巴液的流量。但从长期考虑，仅行单纯的LVA仅是增加了回流通道，对已经增生的组织并无影响。增生的组织会继续产生过量的淋巴液，新建立的通道重回代偿——失代偿的老路，肿胀症状会继续发展。

（3）淋巴管-微静脉吻合术是一种超显微技术，适用于吻合远端皮下淋巴管与直径＜0.8 mm的邻近微静脉。远端皮下淋巴管受淋巴水肿的影响较小，比深层淋巴管更适合用于淋巴管-微静脉吻合术。皮下微静脉的压力比深层大静脉的压力低，因此，皮下淋巴管的静脉反流较少，至少在理论上，这可以在解剖层面上改善导致淋巴水肿的病因。淋巴显微外科预防疗法（lymphatic microsurgical preventing healing approach，LYMPHA）可以显著降低术后淋巴结水肿的发生率[22]。研究发现，通过4年的随访，在接受LYMPHA治疗的患者中，仅有4%的患者出现了淋巴水肿，而未接受LYMPHA治疗的患者中出现淋巴水肿的比例达65%[23]。

（4）淋巴结移植术是将正常淋巴结从一个淋巴引流区完整转移至淋巴管梗阻部位[24]。移植受区可以是之前的淋巴结切除部位或非解剖部位。有研究发现，血管化淋巴结移植术（vascularized lymph node transfer，VLNT）与非VLNT相比，前者恢复淋巴功能的效果更明显[25]。Nguyen等[26]在VLNT术后患者的随访中发现83%的患者患肢平均容积改善22%；术后影像学检查结果显示移植后出现淋巴管再生；术前74%的患者有蜂窝组织炎病史，术后蜂窝组织炎患病率降至5%，认为VLNT是治疗淋巴水肿和淋巴水肿相关性蜂窝组织炎的有效方法。

3.2.2缩减术

缩减术又称消融术，主要是除去因长时间淋巴滞留而形成的脂肪纤维组织。目的是减少淋巴水肿引起的体积增大，对于继发性淋巴水肿是一种姑息性而非治愈性的疗法，但对于原发性局部淋巴管畸形可能具有治愈作用。

直接切除术是通过切除病变组织治疗肢体淋巴水肿的一种手术方式。直接切除淋巴水肿组织后，可能会出现疼痛、切口愈合不良、淋巴管瘘的并发症，甚至加重淋巴水肿[27]，但术后情况与BCRL受累的范围和部位有关。一项大型淋巴水肿直接切除术后患者生存质量的观察研究结果显示，有63%患者的肢体水肿症状好转[28]。Miller等[29]对38例患者进行了长达14年的术后随访，发现有30例患者的术后症状持续（＞3年）缓解，功能和外观均有所改善。

抽脂术亦可以治疗BCRL，消除患肢肿胀。在淋巴水肿的发展过程中，会发生病理性脂肪组织过度生长，导致患肢肿胀。Damstra等[30]在治疗前测量了37例BCRL患者发病后患肢的水肿情况，发现每例患者的患肢体积较患病前平均多1399 ml，对其患肢行抽脂术并在术后给予持续加压治疗12个月后，患者患肢体积平均减少了2124 ml，患肢体积减少比例达到118%。抽脂术的并发症轻微，多为偶发的感觉异常和切口愈合问题。

3.3 药物治疗

目前，尚未发现治疗BCRL具有明确疗效的药物，但有利尿剂、黄酮类化合物、苯并吡喃酮类药物（香豆素）治疗BCRL的临床报道。苯并吡喃酮类药物（香豆素）能增强组织间液中巨噬细胞的数量及活性，加速蛋白水解，促进蛋白质的再吸收，利于组织内水分的吸收，减轻淋巴水肿[31]。研究发现，缺乏香豆素类药物作用的女性患者易发生淋巴水肿[32]。但苯吡喃类药物有肝脏毒性，且缺乏高质量的临床试验来证实其治疗效果的可靠性。利尿剂的不良反应过多，停药后水肿会复发。地奥司明属于黄酮类化合物，具有增加功能性淋巴管数量、促进微循环、改善淋巴回流，从而改善BCRL患者症状的效果。有研究发现，与氢氯噻嗪相比，地奥司明对BCRL的治疗效果更好[33]。罗雪等[34]的研究发现，地奥司明联合氢氯噻嗪治疗BCRL比单用氢氯噻嗪具有更好的治疗效果。

3.4 中医药治疗

中医药是中国优秀传统文化的重要组成部分，具有多靶点、多途径的优势。中药内服对于改善BCRL症状疗效确切[35-38]。中药熏洗能够有效提高对BCRL的治疗效果，黄书龙等[39]研究发现，中药熏洗联合MLD相比于单纯淋巴引流能够更好地缓解BCRL症状。裴丽霞等[40]研究发现，针灸对BCRL患者的生活质量具有一定的改善作用。

3.5 干细胞治疗

干细胞具有很强的再生能力，理论上，可以修复受损的淋巴管，从而减少淋巴水肿。脂肪来源干细胞（adipose derived stem cell，ADSC）是来源于脂肪组织的间充质干细胞。炎性反应在淋巴水肿的发生、发展过程中起着重要作用，许多炎性细胞会抑制淋巴管再生，阻碍回流，导致淋巴管硬化，最终出现淋巴水肿[41]。ADSC通过抑制炎性因子的表达减轻炎性反应[42]，分泌白细胞介素、多种诱导组织再生的蛋白质修复损伤组织，促进受损淋巴管修复。同时，纤维化会降低淋巴管功能，加重淋巴水肿，而ADSC作用于成纤维细胞的α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），抑制成纤维细胞的合成[43]，缓解BCRL。周晨笑等[44]的研究发现，向淋巴水肿鼠尾模型小鼠尾部局部注射ADSC，2周后，模型小鼠鼠尾的肿胀明显缓解，纤维化减轻，淋巴回流功能明显改善。Jørgensen等[45]向BCRL患者局部注射ADSC，通过持续4年的临床观察发现，治疗后，患者会自觉BCRL相关症状改善，60%的患者还会在治疗后减少保守治疗的次数。ADSC移植可以有效治疗BCRL[46]，但目前仍然缺乏大规模随机对照试验的证据。

虽然尚未明确BCRL的发病机制，但对于如何延缓BCRL的进展、改善BCRL症状已经积累了一些经验。临床中，应根据患者自身的情况选择合适的个体化治疗方案，以达到最佳疗效。