四妙勇安汤治疗周围血管疾病的研究进展

刘玉莲 刘 政 季 博 王博文

1山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014

2山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250014

3山东中医药大学中医学院，山东 济南 250014

周围血管疾病是临床常见的一类疾病，包括血栓闭塞性脉管炎、糖尿病肢体动脉闭塞症、下肢闭塞性动脉硬化、血栓性浅静脉炎、下肢深静脉血栓形成、丹毒、急性淋巴管炎、淋巴水肿等，其病因繁杂，病程缠绵，治疗难度较大，严重威胁着患者的身体健康。目前，西医多采用手术的方式进行治疗，但手术多存在风险高、费用昂贵、术后并发症多等问题。中医药在治疗该类疾病中占有重要优势。四妙勇安汤作为中医经典方剂，始见于唐代孙思邈所编集的《华佗神医秘传》，具有清热解毒、活血止痛之功效，最早应用于热毒型脱疽的治疗。虽然周围血管疾病的临床表现不同，但是，凡临床辨证属于热毒蕴结、血行不畅者，均具有相似的病理基础，即炎性反应、血栓，同时也具有疼痛的共同症状。根据异病同治的原则，均可应用四妙勇安汤加味以清热解毒，活血止痛。随着研究的不断深入，关于四妙勇安汤治疗周围血管疾病的报道逐渐增多。本文就近年来四妙勇安汤在周围血管疾病中的应用与研究进展进行总结。

1 四妙勇安汤的临床研究

1.1 四妙勇安汤在周围动脉疾病中的临床研究

1.1.1 血栓闭塞性脉管炎

血栓闭塞性脉管炎属于中医学的“脱疽”“脉痹”等范畴，其临床表现为肢体发凉、怕冷、苍白、麻木，可伴有间歇性跛行，严重时出现静息痛，甚至出现溃疡、坏疽等[1]。刘永建和陈华[2]对51例血栓闭塞性脉管炎患者给予内服四妙勇安汤治疗，总有效率达88.24%。周科等[3]的研究发现，常规西药联合四妙勇安汤能够有效降低血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）水平，升高血清高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C），降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）水平，且效果明显优于单纯常规西药治疗，其结果说明四妙勇安汤能够抑制炎性因子水平，调节血脂，降低血清中TC水平等。沈德彬[4]的研究结果亦显示，四妙勇安汤能够有效缓解血栓闭塞性脉管炎患者的血管炎性反应，降低血脂水平，有助于病情恢复。

1.1.2 糖尿病肢体动脉闭塞症

糖尿病肢体动脉闭塞症是糖尿病常见的并发症之一，常累及大动脉和微动脉，导致肢体发生缺血、缺氧，甚至感染、坏疽等[1]。高洁和杜雪[5]将糖尿病合并下肢大血管病变患者分为观察组和对照组，每组30例，对照组患者采用常规西药进行治疗，观察组在对照组的基础上采用四妙勇安汤加减进行治疗，结果显示，观察组患者的总有效率为50.00%，高于对照组患者的23.33%，且观察组患者的餐后2 h血糖及糖化血清蛋白水平均明显低于对照组患者，说明四妙勇安汤能够有效治疗糖尿病并发下肢大血管病变，并且能够明显降低患者的血糖。周甜等[6]将采用加味四妙勇安汤（方药组成是茵陈15 g、垂盆草30 g、蒲黄10 g、生牡蛎30 g、当归10 g、玄参15 g、金银花30 g、生甘草6 g、丹参15 g、赤芍10 g、川牛膝15 g、土茯苓30 g、薏苡仁30 g、豨莶草30 g、黄连9 g、肉桂4.5 g）治疗的患者作为治疗组，将采用西洛他唑片治疗的患者作为对照组，结果显示，治疗组患者的总显效率明显高于对照组患者，且红细胞沉降率、CRP和基质金属蛋白酶9水平显著降低，提示四妙勇安汤可明显提高糖尿病足下肢溃疡患者的临床疗效，有效降低炎性因子水平。潘虹[7]对40例糖尿病肢体动脉闭塞症患者给予四妙勇安汤加味联合西医常规治疗，结果显示，治疗后，股浅动脉、胫后动脉内径及血流量、HDL-C水平均明显高于单纯西医常规治疗，TC、甘油三酯、LDL-C水平均低于单纯西医常规治疗，提示四妙勇安汤对糖尿病肢体动脉闭塞症患者的动脉管径、血流量及血脂水平具有明显的改善作用。陈啸等[8]的研究应用了四妙勇安汤治疗糖尿病足溃疡，证实了四妙勇安汤在促进创面血管新生、减轻炎性反应、加速创面愈合方面的显著效果。

1.1.3 下肢闭塞性动脉硬化

下肢闭塞性动脉硬化是由于下肢动脉内膜增厚，管腔狭窄或闭塞，导致肢体发生血液循环障碍，甚至出现溃疡或坏疽等[1]。石晓明等[9]的研究表明四妙勇安汤能够减轻下肢闭塞性动脉硬化患者的下肢缺血状态，降低炎性因子水平，从而有效改善患者的临床症状。田珂等[10]的研究表明，在常规西医治疗的基础上加用四妙勇安汤内服，在升高踝肱指数及趾肱指数、降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素18、全血黏度、血浆黏度、纤维素原水平等方面均优于单纯常规西医治疗，且溃疡面积与深度、肉芽生长速度、疼痛感评分等均低于单纯常规西医治疗，该研究结果与石晓明等[9]的研究结果基本一致。吴昊等[11]通过临床观察发现，加味四妙勇安汤颗粒剂联合常规西药治疗下肢闭塞性动脉硬化所致的间歇性跛行，能够明显降低患者的血脂水平，提高踝肱指数，临床疗效显著，该研究提示四妙勇安汤能够有效改善下肢血液循环，缓解间歇性跛行等临床症状。

1.2 四妙勇安汤在周围静脉疾病中的临床研究

1.2.1 血栓性浅静脉炎

血栓性浅静脉炎属于中医学的“恶脉”“赤脉”“青蛇毒”等范畴，以肢体浅静脉呈条索状突起、色赤、形如蚯蚓、硬而疼痛为主要特征。孙家忠[12]将60例血栓性浅静脉炎患者分为两组，结果显示，研究组（常规西药+抗感染治疗的基础上加四妙勇安汤合桃红四物汤）患者的总有效率明显高于常规组（常规西药+抗感染治疗）患者，且研究组患者的白细胞介素1、IL-6、TNF-α等各项指标的改善程度均优于常规组患者。李玉玲等[13]的研究发现，四妙勇安汤加味可有效治疗血栓性浅静脉炎，明显降低血清TNF-α水平，升高白细胞介素10水平，总有效率高。因此，四妙勇安汤治疗血栓性浅静脉炎具有较好的抗炎、止痛作用，临床疗效良好。

1.2.2 下肢深静脉血栓形成

下肢深静脉血栓形成属于中医学“股肿”“瘀血流注”等范畴，是指血液在深静脉内异常凝结，引起静脉阻塞、血液回流障碍的疾病。张羡等[14]的研究发现，四妙勇安汤联合外敷冰硝散可明显降低下肢深静脉血栓形成患者的纤维蛋白原水平及D-二聚体水平，有效延长凝血酶原时间，临床总有效率明显高于单纯西药治疗组。郭海军等[15]将82例术后深静脉血栓形成患者分为对照组（采取常规西医治疗）和观察组（采取常规西医治疗联合四妙勇安汤加味治疗），结果显示，在西医常规治疗的基础上服用四妙勇安汤加味可明显减轻患者的患肢肿胀感，促进血栓溶解、复通，加速患者康复。

1.2.3 下肢静脉曲张

下肢静脉曲张属于中医学的“筋瘤”范畴。《外科正宗》云：“筋瘤者，坚而色紫，垒垒青筋，盘曲甚者，结若蚯蚓。”西医学认为本病多由于下肢静脉瓣膜功能不全、静脉壁薄弱及浅静脉内压力持续升高所引起。过童等[16]报道，运用四妙勇安汤治疗右下肢静脉曲张伴右下肢脉管炎，证型属湿热瘀阻，疗效显著，随访结果显示右下肢色素沉着减少，活动正常。王平东等[17]的研究表明，对于湿热下注型的下肢静脉曲张患者，在经皮静脉腔内激光闭合术的基础上联用四妙勇安汤治疗的临床效果明显优于单纯应用经皮静脉腔内激光闭合术治疗，这是由于四妙勇安汤可减少激光闭合术带来的不良反应，有效提高临床疗效。

1.3 四妙勇安汤在淋巴系统疾病中的临床研究

四妙勇安汤辨证运用于淋巴系统疾病亦具有显著疗效。白志刚[18]报道了运用四妙勇安汤加减治疗反复下肢丹毒患者1例，证型为湿毒蕴结型，治疗原则为健脾利湿，清热解毒，方药为四妙勇安汤合四妙散加川芎、牡丹皮、白芍、柴胡、生地黄、黄芩、连翘、蒲公英、黄芪、炒白术、焦麦芽等，经口服7剂后，患者的红斑完全消退，肿胀、疼痛感消失，继续服用3剂后临床痊愈，随访2个月再无复发。急性淋巴管炎属于中医学的“红丝疔”等范畴，有研究认为急性淋巴管炎在急性活动期多属于中医证型的“热毒血瘀”，可运用四妙勇安汤进行清热解毒，临床疗效显著[15]。淋巴水肿是由淋巴管解剖变异或功能障碍导致淋巴液聚集在皮下组织，继而引起纤维增生、组织肿胀，后期脂肪硬化，皮肤粗糙，硬如象皮，故有“象皮肿”之称[1]。冯凌云和范兴超[19]将上肢淋巴水肿患者随机分为研究组和对照组，各40例，对照组采取常规西药治疗，研究组在对照组的基础上应用四妙勇安汤加味治疗，结果显示，研究组患者的治疗有效率（95.00%）明显高于对照组（72.50%），提示四妙勇安汤能有效改善淋巴液的回流，达到消肿通络之功效。

2 四妙勇安汤配伍成分现代药理及动物实验研究

四妙勇安汤由金银花、玄参、当归、甘草四味药物组成，具有清热解毒、活血止痛之功。方中金银花性甘、寒，可清热解毒；当归补血活血；玄参味甘、苦、咸，微寒，入肺、胃、肾经，有清热凉血、滋阴降火、解毒散结之效；甘草味甘性平，清解百毒，配伍金银花以加强清热解毒之功。四药合用，功效显著。

2.1 金银花

金银花具有疏风散热、清热解毒等功效，有“中药抗生素”之称。近年来，炎性反应是周围血管疾病的诱导因素之一，研究表明，绿原酸类化合物是金银花的主要化学成分，且绿原酸抗动脉粥样硬化的作用机制与其抑制炎性反应及脂质堆积的作用有关[20]。TNF-α和IL-6是介导急性期炎性反应的重要细胞因子，二甲苯可诱导TNF-α、IL-6等细胞因子和炎性介质的释放，刺激炎性反应发生。曾安琪等[21]通过研究发现，金银花提取物可显著减轻二甲苯所致小鼠的耳肿胀、降低小鼠毛细血管通透性、减少炎性渗出，对急慢性炎性反应具有显著的抑制作用。在体外试验中发现，金银花提取物可显著抑制一氧化氮（nitrous oxide，NO）的释放，降低白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、TNF-α水平[22]。

2.2 玄参

玄参具有清热、解毒、养阴、利咽等功效，在四妙勇安汤中起到滋阴清热、泻火解毒的作用。李亚娟等[23]通过大鼠离体血管环功能实验装置探究玄参提取物对血管的舒张作用，结果显示，玄参提取物具有非内皮依赖性血管舒张作用，能够有效扩张血管，改善血液循环。同时，研究表明，玄参提取物具有降低炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6等浓度、提高抗炎因子IL-10浓度、抑制动脉壁中膜增厚等作用，有效改善动脉粥样硬化[24-25]。

2.3 当归

当归常被称为“药王”，药理作用广泛。挥发油部分和水溶性部分是当归的主要化学成分。其中，挥发油部分的主要成分是藁苯内酯[26]。血栓素A2（thromboxane A2，TxA2）是导致血管收缩、血小板聚集和血栓形成的关键成分，研究发现，藁苯内酯可以降低血小板释放TxA2，抑制局部血栓形成，达到抗凝的作用，同时能够抑制血管收缩，改善血液循环[26]。当归还可降低血清甘油三酯的浓度，清除氧自由基，提高血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，从而发挥抗氧化作用，进而抑制动脉粥样硬化的发展。同时，研究表明，当归油亦能显著延长化学性缺氧模型小鼠的存活时间，并改善能量代谢，改善缺血再灌注损伤细胞的细胞膜通透性[27]。

2.4 甘草

甘草的主要化学成分为黄酮、三萜皂苷、生物碱、多糖等。甘草黄酮可显著抑制脂多糖诱导NO的生成及TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1的表达；抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及核因子-κB的表达，同时通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路抑制炎性因子的表达，降低炎性因子水平[28]。张霞等[29]通过网络药理学研究表明，抗糖尿病可能是甘草的主要药理作用之一，胰岛素信号通路是甘草中黄酮类化合物发挥作用的主要信号通路之一，可有效降低血糖水平，减缓糖尿病并发症的发生。

2.5 四妙勇安汤网络药理学研究

网络药理学整体性、系统性的特点与中医学所强调的整体观、辨证论治原则相统一，网络药理学已被广泛应用于中医药研究[30]。王继雪等[31]借助中药系统药理数据库和分析平台（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）筛选四妙勇安汤的有效活性成分、靶点和通路，证实了四妙勇安汤通过抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信号通路的活化治疗下肢闭塞性动脉硬化，达到抗炎和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。刘湘等[32]使用网络药理学研究的方法预测四妙勇安汤治疗下肢深静脉血栓形成的有效成分，获取靶点、通路等，发现四妙勇安汤可通过作用于关键靶点及介导多种通路等达到抗炎、降脂、保护血管内皮、改善血管功能等作用，从而对下肢深静脉血栓形成起到治疗的作用。

3 小结与展望

目前，四妙勇安汤灵活辨证加减，被广泛应用于周围血管疾病的治疗，可联合西药与中医外治等方法，不良反应少，临床疗效显著。但目前对于四妙勇安汤治疗周围血管疾病的研究多以小样本量为主，且多为临床疗效观察，缺乏大数据、大样本量的支撑，缺少治疗后随访及远期疗效的评价[33]，缺少现代药理及动物实验研究。四妙勇安汤作为中药复方，是通过多成分、多靶点、多通路的药理作用发挥疗效，作用机制复杂。因此，在未来的工作中应充分提高证据质量，以大数据、多中心为支持，并充分利用现代科学技术深入开展药理学和动物实验研究，为未来四妙勇安汤治疗周围血管疾病提供更有力的临床和科研参考。