超时间窗脑梗死血管内治疗后的优化治疗1例

龚 骊 蒋 云 黄 飞 顾晓君 朱雪峰 顾建帮

1同济大学附属第十人民医院神经内科，上海 200072

2上海市第十人民医院崇明分院神经内科，上海 202150

随着影像技术的发展、介入材料的进步和病例选择的优化，尤其是DAWN研究和DEFUSE 3研究结果的发布，近年来，超6 h时间窗的机械取栓病例日益增多。但对于该类患者，如何通过后续优化治疗进一步降低出血转化风险等并改善预后，目前，仍是一个亟待解决的临床问题。脑卒中是导致人们残疾和死亡的主要疾病之一，急性缺血性卒中是脑卒中的主要类型，可以导致10%的患者90天内死亡，以及超过33.3%的患者致残[1]，给患者及其家庭带来沉重负担。近年来，超6 h时间窗机械取栓在临床中逐步得到推广和应用，但如何进行术后优化治疗并进一步改善预后，尚有待进一步探讨。本研究对此问题进行了初步探讨，回顾性分析1例超时间窗脑梗死患者的血管内治疗过程，观察到基于“不匹配”理念对超时间窗脑梗死患者进行机械取栓可以带来较好的临床获益，并采用抗炎和抗氧化双靶点的神经保护药物降低脑梗死出血转化的发生风险，并指出卒中后认知障碍同样应该在机械取栓后患者中受到重视，做到及时发现、早期干预。

1 病历资料

1.1 一般资料与检查

女性，74岁。因突发左侧肢体无力伴言语含糊12 h入院。患者于入院前1天（2021年3月24日）21：00左右无明显诱因出现左侧肢体无力，可勉强持物、搀扶行走，伴有口齿不清。23：05于上海市第十人民医院崇明分院就诊，经头颅计算机断层扫描（computer tomography，CT）检查排除脑出血后诊断为急性脑梗死，23：32于上海市第十人民医院崇明分院急诊予以重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）（总量63 mg）进行静脉溶栓治疗。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分由6分降至3分。次日（2021年3月25日）8：30左右发现左侧肢体无力明显加重至Ⅰ级，伴言语不能，眼球向右侧凝视，外院复查头颅CT未见脑出血或大片低密度灶，9：15转至同济大学附属第十人民医院卒中中心进一步治疗。既往病史：高血压史；否认糖尿病、消化性溃疡、痛风、哮喘等病史。

专科体格检查：嗜睡，自主睁眼，简单对答，言语含糊，伸舌左偏，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径2 mm，对光反射存在，眼球向右侧凝视，右侧肢体简单遵嘱，左侧肢体肌力Ⅰ级，右侧肢体肌力、肌张力粗测正常。NIHSS评分为15分。

辅助检查：血常规、尿常规、粪常规、肝功能、肾功能等生化指标及心肌酶无明显异常。心电图：窦性心律，伴ST-T缺血性改变。头颅计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）提示右侧大脑中动脉重度狭窄，计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）结果显示不匹配体积96 ml，比值为10.8，提示小梗死核心区伴大缺血半暗带。

1.2 诊断与治疗

根据患者突发神经功能缺损症状及体征，结合头颅CT及血管评估结果，右侧大脑中动脉区脑梗死诊断成立，11：30血管成功开通，脑梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分级为3级。术后复查CT未见出血。术后病理结果：苏木精-伊红染色结果显示血栓成分为混合血栓，提示大动脉粥样硬化性脑梗死。

术后查体：神志清，自主睁眼，简单对答，言语稍含糊，伸舌左偏，眼球活动到位，左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力、肌张力正常。NIHSS评分由15分降至8分。规范化卒中二级预防治疗：抗血小板聚集（阿司匹林，100 mg，每晚一次，联用氯吡格雷75 mg，每晚一次），稳定斑块（阿托伐他汀，20 mg，每晚一次），平稳控制血压（苯磺酸氨氯地平片，5 mg，每日一次）。除此之外，为降低卒中后出血转化、脑水肿等风险，进一步优化超时间窗机械取栓后药物治疗：清除自由基和抗炎双靶点治疗（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，静脉输注，2次/日，维持14 d）。

1.3 出院前评估及随访情况

出院前1 d（2021年4月9日）改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）评分为1分，NIHSS评分为4分，无出血转化、肾功能损伤。出院前认知功能评估：蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分为17分。卒中后认知障碍（post stroke cognitive impairment，PSCI）风险评估：列线图预测风险概率为72%，PSCI风险评分为9分，提示PSCI高风险人群。予以多奈哌齐治疗，5 mg，口服，1次/天；3个月时复测认知水平，MoCA评分为22分。

2 讨论

急性缺血性卒中治疗的关键在于尽早开通阻塞血管，挽救缺血半暗带。根据《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》，在发病6 h内，符合一定的诊断标准时，可以进行血管内治疗[1-2]。在超时间窗血管内治疗领域，DAWN和DEFUSE 3这两项研究表明对发病6～24 h的急性缺血性卒中患者，利用影像学检查和卒中严重程度评分选择“小梗死体积，但大缺血半暗带”的患者，通过机械取栓联合药物治疗仍能够显著降低致残率，改善患者预后[3-4]。本例患者静脉溶栓治疗后病情暂时好转，后续又发生恶化，在发病超过12 h后才进行血管内治疗，治疗后NIHSS评分由15分降至8分。同时在血管内治疗后给予抗血小板、稳定斑块、控制血压、清除自由基和抗炎药物治疗，在后续检查中未出现出血转化、肾功能损伤。

近年来，随着取栓技术的广泛开展，急性大血管闭塞的再通率显著增加。然而，血管再通率增加并没有带来进一步的临床获益。缺血再灌注损伤会引起炎性反应或氧化应激反应，进而引发血-脑脊液屏障破坏和出血转化，是最终卒中预后不良的重要机制之一[5-7]，因此，针对这一关键病理过程和治疗靶点进行早期识别和优化药物治疗，是进一步提升卒中患者预后的重要干预措施。有研究显示，亚洲人脑卒中静脉溶栓治疗后出血转化率较高，出血转化的发生风险是白色人种的1.5倍[8]。有研究对机械取栓获得的血栓进行了病理学分析，结果显示，机械取栓患者的出血转化风险增高与血栓内调节性T细胞含量的减少有关[9]。有研究对行机械取栓的老年患者不良预后的危险因素进行了分析，提示外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增高与卒中预后不良相关[10]。这些结合临床和病理研究的结果进一步支持抗炎、抗氧化策略是超时间窗机械取栓治疗时代优化神经保护治疗的主要治疗靶点。鉴于此，本病例患者接受了依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗，该药物包含了依达拉奉和右莰醇两种活性成分，通过清除自由基和抗炎双靶点治疗，发挥了减轻缺血再灌注损伤、降低出血转化风险的神经保护作用[11]。

值得注意的是，该患者虽然在出院前获得了良好的肢体功能恢复，但是通过认知测评提示发生了急性期认知损伤。PSCI是近年来卒中和认知障碍领域共同的研究热点，同时也是进一步优化机械取栓术后药物治疗的另一个重要焦点。《卒中后认知障碍管理专家共识2021》[12]推荐，卒中患者一旦病情稳定，应完善出院前认知功能评估，并对患者3～6个月时PSCI的发生风险进行预测及定期随访。上海第十人民医院刘学源教授团队建立了PSCI列线图预测模型队列，并对肠道菌群及其代谢产物进行了宏基因组学分析，结果显示，PSCI患者有独特的肠道菌群结构，并且其主要代谢产物氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）在PSCI患者中显著增高[13]。这些研究结果提示卒中急性期的氧化和炎性反应可能也是PSCI发生的机制之一。本例患者经过早期评估提示是卒中发病6个月时发生PSCI的高危人群，因此，在卒中急性期时采用清除自由基和抗炎策略可能是降低PSCI发生风险和进一步优化取栓后神经心理功能恢复的重要干预措施。但需要注意的是，根据PSCI治疗指南推荐，该例患者同时也接受了多奈哌齐治疗，需要进一步的临床对照研究对其疗效进行证实。

综上所述，对于发病超过6小时的缺血性卒中患者，需积极评估是否进行超时间窗血管内治疗，从而有效恢复血流。在取栓之后，早期采用清除自由基/抗炎的治疗策略可能降低出血转化及PSCI的发生风险，是目前优化取栓后肢体和认知功能恢复的重要神经保护措施，从而更大程度地改善患者预后，帮助患者更早恢复正常生活。