氢吗啡酮治疗难治性癌痛1 例并文献复习*

孙. 霞. 袁. 明. 吴. 丹. 王南瑶. 黄娴婷.. 闫. 帅. 秦. 雅. 王. 琼△.

（1 东南大学附属江阴市人民医院肿瘤科，江阴 214400）

1.一般资料

病例：女性，58 岁，于2017-12-22 在某医院行“直肠癌根治术 (Dixon)”，术后病理提示溃疡型腺癌，分化II-III 级，癌组织浸润肠壁浆膜下层，脉管内见癌栓，两切缘未见癌累及。检出肠旁淋巴结18 枚，其中1 枚见癌转移(1/18)，另见癌结节1 枚。术后给予FOLFOX 方案化疗6 次，后未继续放化疗。2018-09 查PET-CT：吻合口复发，提示病情进展。2018-09-12 起予FOLFIRI 方案化疗联合贝伐单抗靶向治疗1 周期。2018-10-03 起针对吻合口及骶前肿块放疗，期间联合口服卡培他滨化疗。2018-10-18于某医院行“Hartmann 术”（直肠癌切除+远端关闭、近端降结肠造口术）。术中见复发肿瘤与骶前紧密粘连。术后病理：（直肠）中分化腺癌，浸润直肠外膜层，无神经侵犯，脉管癌栓（+），肠系膜淋巴结(0/2)。2018-12-28 起继续FOLFIRI 方案化疗8 次。2019-06 中旬腹盆腔CT：骶前软组织增厚，局部吻合口壁增厚（考虑肿瘤复发可能）。肠镜：吻合口炎，吻合口狭窄；活检病理：（吻合口）黏膜组织慢性炎，部分腺上皮伴轻度不典型增生。至某医院就诊，2019-07-03 行“横结肠造口术”，2019-07-10 行“结肠造口开放术”。2019-08-03 行XELOX 方案联合贝伐单抗分子靶向治疗8 周期。2020-01 因病人肛门口疼痛伴肿瘤指标升高考虑肿瘤进展，2020-02-01、2020-02-23 起予雷替曲塞化疗2 周期。病人肿瘤指标继续升高，肛门阵发性钝痛伴刀割痛加重，考虑疾病进展，2020-03-11 予雷替曲塞 4.8 g d1，联合PD-1 200 mg 免疫治疗1 周期。病人因左下腹壁肿物于2020-03-26 在全身麻醉下行腹壁病损切除术。术后病理示：转移性腺癌。2020-04-14 予以PD-1 200 mg 联合培美曲塞化疗。2020-05-26 病人出现下腹部剧痛，NRS 评分8，镇痛药控制不佳。现为行下一步治疗我院就诊，病人仍有肛门阵发性钝痛伴刀割痛，给予塞来昔布口服镇痛，NRS评分8，无畏寒发热，无胸闷气急，食欲不佳，睡眠可，大小便可。

2.入院查体

入院后查体：神清，精神尚可，腹部平坦，愈合可，未见腹壁静脉曲张及胃肠蠕动波，腹软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无明显水肿。

3.疼痛评估

疼痛以肛门区域为主，呈阵发性钝痛伴刀割痛，NRS 评分8，爆发痛频繁，每日约15 次左右，因疼痛剧烈无法保持平卧体位，严重影响睡眠。考虑内脏痛合并神经病理性疼痛。

4. 临床诊断

①直肠腺癌术后IV 期；②晚期癌痛。

5. 镇痛治疗

病人目前疼痛评分为重度癌痛，依据NCCN 等国内外指南，对于既往未使用过阿片类药物的重度癌痛缓解，建议予吗啡滴定治疗。入院后24 小时内，病人共出现爆发痛7 次，使用吗啡片35 mg。根据前24 小时吗啡片总量，2020-05-27 予换用羟考酮10 mg，q12 h 镇痛治疗。2020-05-29，NRS 评分7，爆发痛次数4 次；羟考酮 20 mg，q12 h 后，NRS 评分6，爆发痛3 次；后再次根据疼痛评分调整治疗，因病人疼痛控制欠佳，2 周内予羟考酮缓释片20 mg，q12 h 逐渐加量至羟考酮缓释片160 mg，q12 h，调整后疼痛评分2 分，爆发痛4 次，并联合普瑞巴林75 mg，每日2 次。

本例病人爆发痛次数频繁，口服药物控制效果欠佳。依据《难治性癌痛专家共识》[1]考虑该病人为难治性癌痛。病人阿片类药物使用量大，进行难治性癌痛的多学科讨论，制订下一步镇痛治疗方案。讨论后：建议病人可予以镇痛泵治疗或鞘内泵治疗，也可尝试行腹腔神经毁损术，联合一阶梯非甾体消炎镇痛药治疗，但病人及家属拒绝腹腔神经毁损及鞘内泵治疗；同时根据病人目前爆发痛次数较多，不排除与心理焦虑有关，建议加用度洛西丁镇静治疗，缓解病人焦虑症状。因病人目前体质较差，故继续以药物治疗为主。给予改为自控式静脉镇痛泵(patient-controlled intravenousa nalgesia, PCIA) 镇痛治疗。基础镇痛药物为奥施康定160 mg，q12 h，换算折合口服吗啡剂量每日640 mg，换算静脉吗啡用量每日213 mg，静脉氢吗啡酮用量每日30 mg。MDT 讨论后调整予配置氢吗啡酮静脉PCIA，2020-06-19 起（氢吗啡酮150 mg + 生理盐水90 ml，配置成液体：240 ml，每小时2 ml，冲击量3 ml，间隔时间10 min）联合普瑞巴林150 mg，每日2 次，塞来昔布联合镇痛治疗后，NRS 评分2～3 分，24小时自控次数1次。后疼痛控制可，予居家镇痛治疗，治疗效果佳，病人生活质量明显提高。

随着病人病情进展，2020-08 起再次出现疼痛加重，2020-08-17 起予氢吗啡酮PCIA 镇痛治疗（115 mg/120 ml，每小时1 ml，冲击量2 ml，间隔时间10 min）。病人疼痛控制可，治疗效果佳，NRS 评分1～2，24 小时自控次数1 次。

讨 论

近年来，随着肿瘤发病率日趋增高，癌痛人群也得到了越来越多的关注。其中，难治性癌痛发病率约为10%～20%[1,2]。国内外指南均指出，WHO三阶梯镇痛原则对大部分癌痛病人有效，但对于难治性癌痛病人，需要加用四阶梯镇痛。第四阶梯建议采用微创介入的方式治疗疼痛，其中包括PCA 镇痛技术、硬膜外给药等[3,4]。

PCA 镇痛治疗中常用的药物为吗啡、氢吗啡酮、舒芬太尼等。本例病人采用氢吗啡酮静脉自控镇痛治疗，换用氢吗啡酮后，疼痛得到了有效的控制。

氢吗啡酮 (hydromorphone, HM) 是一种吗啡的半合成衍生物，主要作用于µ阿片受体，氢吗啡酮静脉给药后 5 分钟内起效，在血浆浓度达到峰值后8～20 分钟发挥最强镇痛作用，镇痛效果是吗啡的8～10 倍[5,6]，后由肝脏代谢肾脏排出，代谢产物无活性，不易蓄积[7]。既往有学者总结了13 篇报道共1208 例病人接受氢吗啡酮治疗的系统分析结果显提示[8]：氢吗啡酮与吗啡和羟考酮的不良反应相似，但病人对氢吗啡酮的不良反应耐受性优于其他两者。在本病例中也可看到，由于静脉使用氢吗啡酮起效快，真正做到了及时迅速，疼痛得到了更好的控制，尤其是在爆发痛方面提高了病人的生活质量。

在难治性癌痛治疗治疗中，阿片类药物固然充当着基石的作用，但对于辅助药物的选择亦相当重要。根据国内外治疗指南，难治性癌痛常用辅助药物为抗抑郁药、抗惊厥药、激素及NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂等。抗惊厥药物包括卡马西平、奥卡西平等抑制钠离子药物（这类药物对快速的疼痛、闪痛更有效），以及加巴喷丁、普瑞巴林等阻断钙离子通道的药物。《难治性癌痛专家共识》将这类药物推荐用于癌性内脏痛、癌性神经病理性疼痛的辅助治疗。而对于某些特殊类型的难治性癌痛，特别是阿片药物不敏感或阿片药物所致痛觉敏化时，可以考虑应用氯胺酮。合理的应用抗抑郁药物还可以增强阿片药物的镇痛效果，减少阿片药物的使用量[9]。在本例病人中，经多学科讨论，及时加用抗抑郁药物后疼痛的治疗也取得了更大成效，提示在今后的临床工作中应仔细分析疼痛的原因，适当的增加协同用药。

专 家 点 评

东部战区总医院 金毅教授：本病例为直肠腺癌晚期病人，从疼痛的性质及部位，考虑癌性内脏痛合并神经病理性疼痛，疼痛诊断合理。该病例经过口服药物滴定、增量，联合口服普瑞巴林，疼痛依然控制不佳，临床可断为难治性癌痛。本病例特点为爆发痛频繁、对目前使用的阿片类药物羟考酮出现耐受。因此，考虑到病人的整体状况，选择氢吗啡酮静脉PCA 镇痛安全可靠，既考虑到阿片类药物的轮替(rotation)，又有利于爆发痛的控制，并且兼顾到病人疼痛具有神经病理性疼痛的特性，继续增加普瑞巴林的用量，同时进行抗炎、抗焦虑治疗，使病人疼痛的控制得到整体改善，并且随着病情进展，利用PCA 技术个体化调整氢吗啡酮的用量，病人疼痛控制平稳、生活质量明显提高，值得临床借鉴。

南京医科大学徐州临床医学院（徐州市中心医院） 刘勇教授：本病例为转移性直肠癌晚期病人，诊断明确，随着疾病进展，出现重度疼痛，给予常规阿片类药物治疗效果不佳，符合难治性癌痛的诊断，从类别上，属于复杂的盆底（肛周）痛综合征。针对该综合征，包括IDDS 和神经损毁术在内的微创介入方式应是首选治疗，但其存在有创和治疗费用高的缺点，因此病人的顺应性不高。自1976 年英国首次发明PCA 以来，该技术已取得了长足进步，尤其是目前使用的微电子泵控制的PCA，具有稳定安全、简单方便，且起效迅速的特点。PCA 给药途径选择较多，尤其是皮下和静脉给药的方式更适合肿瘤科的应用。药物选择相较于吗啡镇痛效果更强的氢吗啡酮，其在治疗需要滴定、疼痛不稳定、爆发痛频繁的病人时更具优势，目前已成为临床中最重要的阿片耐受轮换药物之一。该例病人在使用氢吗啡酮PCIA 后取得了良好的镇痛效果，显著提高了生活质量，对于此类符合适应证的病人，值得进一步临床推广。另外，考虑到普瑞巴林的安全性更好，该病人癌痛辅助用药普瑞巴林的应用也是非常值得肯定的。自2020 年NCCN 指南已推荐初始用药剂量增加的大背景下，该病人普瑞巴林的应用规范，起到了良好的辅助作用。