奥拉西坦治疗脑出血后认知障碍的效果及安全性的meta 分析

薛道金 尹莲君,2 孟锦园,2 甄 政,2 詹 杰 沈有碧 彭子壮 黄 涛,2

1.广州中医药大学第二附属医院神经外科，广东广州 510370；2.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）发病率占全球卒中人群的10%～15%，是全球范围内致残和致死的重要原因[1-2]。认知障碍是ICH 常见并发症之一，研究表明[3]，在首次发生ICH 的患者中，近1/10 的患者存在认知功能障碍表现，甚至痴呆，而在再发ICH患者中，认知障碍患者比例更是高达1/3，认知功能障碍严重影响患者生活质量，也给家庭及社会带来沉重负担[4-5]。奥拉西坦化学名为4-羟基-2 氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是吡咯皖酮类益智药，属于吡拉西坦类似物，药效是吡拉西坦的3～5 倍[6-7]。有实验表明，奥拉西坦可透过血脑屏障，促进脑代谢，改善脑出血后认知功能障碍，是治疗脑出血后认知障碍的常用药物[8-9]。目前对奥拉西坦治疗脑出血后认知障碍的临床报道较多，本研究采用meta 分析的方法，对相关研究进行系统评价，为临床应用奥拉西坦治疗脑出血后认知障碍提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM、Embase、PubMed、the Cochrane Library 数据库，检索奥拉西坦治疗脑出血后认知障碍的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时间均从建库至2020 年11 月。采用主题词和自由词结合的方式，中文检索词包括：奥拉西坦、脑出血、颅内出血、脑血管障碍、脑实质出血等，英文检索词包括：oxiracetam、cerebral hemorrhage、intracerebral hemorrhage、intracranial hemorrhage、hypertensive。

1.2 纳入标准

①研究类型为临床RCT；②研究对象为经头颅CT 或MRI 确诊为脑出血患者；③干预措施：试验组给予奥拉西坦+常规治疗，对照组给予其他益智药+常规治疗或仅予常规治疗；④结局指标：至少采用以下指标中的一项，简易智能状态量表（mini mental state examination，MMSE）、长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）、Barthel 指数、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）、不良反应。

1.3 排除标准

①试验组中除了奥拉西坦还有其他神经营养药物；②全文资料不全或重复发表文献。

1.4 文献筛选及资料提取

由两位评价员按照纳入及排除标准独立筛选文献、提取及录入文献资料，并进行交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断。资料提取内容包括：题名、作者、发表时间、患者性别、年龄、干预措施、质量评价关键要素、结局指标。

1.5 文献质量评价

由2 名评价员按照Cochrane 系统评价手册5.1.0[10]中针对RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量，存在分歧则咨询第三方协助判断。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）表示，计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）表示。对各研究效应量作同质性检验，若P ≤0.1，I2≥50%，提示各研究间异质性较高，采用随机效应模型；若P >0.1，I2<50%，提示各研究间异质性较低，采用固定效应模型。异质性较高则根据药物剂型不同采用亚组分析进行处理，无法判断异质性来源的，则选择描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检出相关文献1288 篇，逐层筛选最终纳入8 篇RCT[11-18]，共616 例患者，其中试验组310 例，对照组306 例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和文献质量评价

纳入文献8 项RCT[11-18]中，其中1 项研究[12]采用了计算机随机方法，其余仅提及“随机”字样，未描述具体方法，1 项研究[12]采用了药盒密封方式实施分配隐藏和双盲法试验，其余均未报道，文献质量整体偏低。纳入研究的基本特征见表1，文献质量评价结果见图2。

图2 文献质量评价图

表1 纳入研究的基本特征

2.3 meta 分析结果

2.3.1 MMSE 评分 共纳入7 项研究[11,13-18]，包括468 例患者。I2>50%，异质性较高，故采用随机效应模型。meta 分析结果显示，试验组MMSE 评分高于对照组（MD=8.85，95%CI：4.82～12.87，P <0.0001）。根据奥拉西坦给药方式不同分为静滴组和口服组2 个亚组，结果显示：静滴组（MD=12.33，95%CI：8.54～16.11，P <0.000 01）和口服组（MD=4.19，95%CI：2.20～6.18，P <0.0001）MMSE 评分均高于对照组。见图3。

图3 简易智能状态量表评分亚组分析森林图

2.3.2 HDS 评分 共纳入2 项研究[12,16]，包括246 例患者。I2>50%，异质性较高，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，试验组HDS 评分高于对照组（MD=3.84，95%CI：1.65～6.03，P=0.0006）。见图4。

图4 长谷川痴呆量表评分森林图

2.3.3 Barthel 指数 共纳入7 项研究[11-15,17-18]，包括518 例患者。I2>50%，异质性较高，故采用随机效应模型。meta 分析结果显示，试验组Barthel 指数高于对照组（MD=17.21，95%CI：15.29～19.14，P<0.0001）。进一步进行亚组分析，根据奥拉西坦给药方式不同分为静滴组和口服组2 个亚组，结果显示：静滴组（MD=20.44，95%CI：17.77～23.11，P<0.000 01）和口服组（MD=13.73，95%CI：10.95～16.50，P <0.000 01）Barthel 指数均高于对照组。见图5。

图5 Barthel 指数亚组分析森林图

2.3.4 NIHSS 评分 共纳入2 项研究[15,18]，包括162 例患者。I2>50%，异质性较高，故采用随机效应模型。meta 分析结果显示，试验组NIHSS 评分低于对照组（MD=-4.31，95%CI：-6.37～-2.25，P <0.0001）。见图6。

图6 美国国立卫生研究院卒中量表评分森林图

2.3.5 不良反应发生率 纳入8 项研究[11-18]均报道了治疗过程中不良反应的发生情况，且均在停药后自行缓解。I2<50%，异质性较低，故采用固定效应模型，meta分析结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（RR=1.18，95%CI：0.62～2.22，P=0.62）。见图7。

图7 不良反应发生率森林图

3 讨论

ICH 是常见的急危重症，具有发病急、病情变化快、致死率及致残率高等特点，其血肿的占位效应可引起脑组织受压、颅内压升高，严重者可并发脑疝，危及生命[19-20]。认知功能障碍是脑出血存活患者常见的并发症之一，主要包括记忆力减退、定向力障碍、时间空间错乱等，甚至可出现人格、情感及其他行为改变[21-22]。奥拉西坦属于吡拉西坦类似物，其作用机制类似于吡拉西坦，可透过血脑屏障，作用于拟胆碱能神经元，促进磷酰乙醇胺及磷酰胆碱的合成，提高海马部位及大脑皮质乙酰胆碱的转运，影响神经系统的能量代谢来促进神经细胞功能的恢复[23-27]。此外，奥拉西坦还通过直接作用于神经感受器，调节神经系统兴奋性，促进认知功能的恢复[28-30]。奥拉西坦治疗脑出血后认知障碍在机制上具有合理性[31-32]，但目前的研究多是单中心小样本研究，证据强度不高，故本研究对相关临床研究进行系统评价，为临床使用奥拉西坦治疗脑出血后认知障碍提供证据。

本研究结果显示，奥拉西坦在改善脑出血患者认知功能障碍，促进神经功能恢复及日常生活能力方面均优于对照组，在安全性方面，奥拉西坦组停药后均可缓解，且其不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义。但本研究也存在一定的局限性：①本研究仅纳入8 项RCT[11-18]，且大多未描述详细的随机分配方法、分配隐藏和盲法实施等，可能存在选择性偏倚和实施偏倚；②由于纳入的研究方法学质量偏低，未得到高强度证据，应结合临床谨慎解释评价结果；③纳入研究样本量较小，影响研究的外部真实性。

综上所述，当前证据表明，奥拉西坦能改善脑出血患者认知功能，且安全可靠。受纳入研究质量和数量的影响，上述结论尚需更多高质量的研究予以证实。