子宫内膜癌淋巴结转移的高危因素及预测模型的构建

陈思璐 宋开蓉 刘 媛 杨永秀,3

1.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省妇科肿瘤重点实验室，甘肃兰州 730000；3.兰州大学第一医院妇产科，甘肃兰州 730000

2020 年，在美国估计新确诊子宫内膜癌（EC）患者达到60 000 例，有10 000 例患者罹患EC，预计到2030 年，发病率将翻一倍，达到120 000 例，EC 将成为仅次于肺癌和结肠癌的第三大影响美国女性健康的癌症[1]。在我国，EC 的发病率逐年攀升，在部分发达城市位居妇科恶性肿瘤之首，严重影响女性的健康状况[2-4]。目前EC 的治疗方式以手术为主，近几年对于淋巴结清扫术的价值存在很大争议[5-7]。因此，对于EC患者淋巴结转移情况的评估至关重要。本研究通过筛选淋巴结转移的危险因素，建立EC 淋巴结转移的风险列线图模型，评估EC 淋巴结转移的风险并进行危险分层，以帮助临床医师制订合理的手术方案，避免过度的手术治疗，同时确保充分的后续辅助治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015 年1 月至2020 年8 月兰州大学第一附属医院（以下简称“我院”）收治的EC 患者的临床资料，其中符合纳入及排除标准的患者共268 例。纳入标准：①我院首治，且初始治疗为手术治疗，术后切除标本经组织病理学检查证实为子宫内膜癌；②手术方式为筋膜外全/次广泛子宫切除术+双附件切除术+腹水细胞学检查+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术；③临床资料完整。排除标准：①合并其他系统的恶性肿瘤；②有麻醉禁忌证、凝血功能障碍或合并严重的心、脑、肾疾病，不可耐受手术；③术前进行放化疗、激素治疗等辅助治疗；④合并其他系统的恶性肿瘤。

1.2 观察指标

通过查阅病案系统，收集到淋巴结转移患者21 例，淋巴结未转移患者247 例，其中国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为Ⅰ期有204 例，Ⅱ期有29 例，Ⅲ期有32 例，Ⅳ期有3 例，共268 例。临床资料具体如下。①一般资料：年龄、高血压、糖尿病、体重指数（body mass index，BMI）、妊娠史、绝经状态；②肿瘤标志物：术前血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）；③术后病理学资料：病理类型、组织学分级、宫旁转移、肌层浸润深度、淋巴脉管间隙浸润、宫颈间质浸润、附件转移、肿瘤直径及淋巴结转移情况。

1.3 统计学方法

运用SPSS 24.0 软件对所得数据进行统计分析。将所有的计量资料进行分层处理转化为计数资料。进行单因素分析时，采用χ2检验或Fisher 精确概率法，经单因素分析有统计学差异的指标纳入多因素logistic分析。以P <0.05 为差异有统计学意义。利用The R Project for Statistical Computing 4.0.2 软 件（Windows版，http://www.r-project.org）rms，根据独立危险因素建立EC 患者淋巴结转移风险的列线图模型，绘制列线图模型得分的受试者操作特征（receiver operater characteristic，ROC）曲线，计算约登指数，约登指数最大值所对应的得分为区分低风险组和高风险组的最佳界值。使用Bootstrap（自抽样300 次）和校准曲线对列线图模型的预测性能进行评估。

2 结果

2.1 两组临床病理因素比较

两组CA125、病理类型、组织学分级、肌层浸润深度、宫颈间质浸润、附件转移及肿瘤大小占比比较，差异有统计学意义（P <0.05）。见表1。

表1 两组临床病理因素比较（例）

2.2 EC 患者淋巴结转移危险因素logistic 分析

将上述筛选出差异有统计学意义（P<0.05）的指标纳入多因素logistic 回归分析显示，术前CA125>35 U/ml（OR=3.288）、非内膜样腺癌（OR=4.795）、低分化（OR=3.617）、肌层浸润深度≥1/2（OR=4.588）是EC 淋巴结转移的独立危险因素（P <0.05）。见表2。

表2 EC 患者淋巴结转移危险因素logistic 分析

2.3 构建预测EC 淋巴结转移的风险列线图模型

使用多因素分析筛选的EC 的独立危险因素构建预测EC 患者发生淋巴结转移的风险列线图模型，根据预测因子可在列线图模型中找到对应的评分，每项评分总和对应的值即为EC 发生淋巴结转移的概率。见图1。

图1 预测EC 淋巴结转移的风险列线图模型

2.4 预测模型的验证与校准

此列线图模型经过Bootstrap（300 次）内部验证，其一致性指数值为0.88，可见此模型的预测结果与实际情况符合程度较高，且分辨率较高。校准曲线提示模型实际概率和预测概率之间的平均绝对误差为0.022，预测曲线接近于标准曲线，提示该列线图的符合度好，有较强的预测能力。见图2。

2.5 危险分层

根据EC 患者淋巴结转移的风险列线图模型找出每项得分：术前CA125 水平（C0）≤35 U/ml 记0 分，CA125（C1）＞35U/ml 记73 分；病理类型（H0）为内膜样腺癌记0 分，病理类型（H1）为非内膜样腺癌记100 分；组织学分级（G1/2）1 级或2 级记0 分，组织学分级（G3）3 级记88 分；肌层浸润深度（M0）＜1/2 记0 分，肌层浸润深度（M1）≥1/2 记87 分，见表3。根据每项得分计算EC 患者可能出现的总得分。绘制ROC 曲线（图3），当约登指数最大时对应的总分为130，见图2。当总分＜130 分为低风险，总分≥130 分为高风险。计算本研究中268 例EC 患者的列线图模型总分，低风险组共75 例，其中发生淋巴结转移的为1 例，未发生淋巴结转移的为74 例；高风险组共193 例，其中发生淋巴结转移的为20 例，未发生淋巴结转移的为173 例。不同危险分层患者发生淋巴结转移的占比比较，差异有统计学意义（χ2=6.097，P=0.014）。

表3 根据列线图C、H、G、M 计算可能出现的分数（分）

图2 预测EC 淋巴结转移的风险列线图的校准曲线

图3 列线图总分ROC 曲线

3 讨论

EC 好发于围绝经期及绝经期妇女，患者常在临床早期出现阴道出血的症状，因此大部分患者在早期可被确诊，得到及时的治疗，预后较好，五年生存率可达95%[8]。但淋巴结阳性的患者五年生存率会明显降低，有研究发现盆腔淋巴结阳性的患者的五年生存率降为57%[9]。自国际妇产科联盟将淋巴结清扫术纳入手术病理分期后，其在改善预后及增加手术风险方面的矛盾一直是人们关注与争论的焦点，一方面，全面的分期手术可准确地评估淋巴结状态，为术后辅助治疗提供依据；另一方面，早期EC 患者，淋巴结转移的概率较低，为其施行系统性淋巴结切除不仅不能延长生存期，还会增加手术及术后并发症的风险[10-12]。梅奥医学中心及欧洲肿瘤学会-欧洲妇科肿瘤协会-欧洲放射肿瘤学会分别根据淋巴结转移的高危因素将患者进行危险分层，临床医师可根据患者的危险等级选择性地行淋巴结清扫术[13-14]。近年来，术前评估淋巴结转移的方式越来越多，最常见的为影像学检查和前哨淋巴结活检术，但两者均存在一定的局限性[15-16]。本研究通过分析其淋巴结转移的高危因素，并在此基础上构建预测淋巴结转移的风险列线图模型并进行危险分层，希望为临床医师诊治EC 患者提供重要依据。

在本研究发现，术前CA125＞35 U/ml、非内膜样腺癌、肌层浸润深度≥1/2 和低分化是EC 淋巴结转移的独立危险因素（P <0.05）。CA125 在诊断和鉴别EC 中起着重要的作用。相关研究[17-18]均发现CA125水平与EC 患者淋巴结转移的概率呈正相关。非子宫内膜样腺癌较少见，恶性程度高，容易发生宫外转移，预后差。曾靖等[19]研究发现，非子宫内膜样腺癌患者发生淋巴结转移的风险增加。细胞分化越差，恶性程度越高，更易出现淋巴结转移[20]。李阳等[21]回顾性研究了1724 例子宫内膜癌患者的临床资料，结果显示在淋巴结转移的患者中，组织学分级越高，淋巴结转移的风险越大。杨越波等[22]得出类似结论。子宫内膜癌病灶浸润肌层的深度与淋巴结转移有密切关系，子宫肌层中富含淋巴管，当病灶浸润肌层的深度越深时，其侵犯淋巴管的概率就会增加，更容易发生淋巴结转移[23]。相关研究[24-25]发现肌层浸润深度≥1/2 的子宫内膜癌患者中盆腔淋巴结阳性者比例更高。

本研究将术前CA125 水平、肌层浸润深度、病理类型和组织学分级作为预测指标，通过构建子宫内膜癌淋巴结转移风险的列线图，查找每个指标对应的分数，相加得出的总分所对应的概率即为该患者发生淋巴结转移的概率。同时根据得分对患者进行危险分层，高风险患者的淋巴结转移率更高。

本研究仍存在以下不足之处：本研究为回顾性研究，易产生选择偏倚和回忆偏倚，尽管研究对象的病例资料经过严格的筛选，但由于病历存储时间较长及书写管理无专人负责，收集的数据可能不准确，分析结果可能与实际情况存在一定的误差；本研究仅收集了我院部分患者，纳入的样本量有限，缺乏多中心研究；本研究建立的列线图模型虽然进行了300 次内部验证，但并未引入大样本开展外部验证。因术前活检、超声、影像及检验技术水平的限制，模型的敏感性也会受到影响。

综上所述，合并CA125>35 U/ml、非子宫内膜样腺癌、肌层浸润深度≥1/2 和低分化的EC 患者淋巴结转移的风险大大增加。在临床工作中，医师可使用本研究构建的列线图模型预测EC 患者淋巴结转移风险，同时对患者进行危险分层，减少低风险患者不必要的淋巴结切除术，使因良性疾病术后意外发现及手术耐受性较差的EC 患者能够得到及时的干预治疗，制订更加精准的治疗方案，从而改善EC 患者的预后及生活质量。