光动力疗法治疗基底细胞癌的进展1

陈威良，陈斯泰

（1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116000；2.泰州市人民医院皮肤科，江苏 泰州 225300）

基底细胞癌（BCC）是常见的皮肤恶性肿瘤。本病极少转移，但肿瘤浸润生长可破坏邻近组织，影响器官功能和美观。其疗法众多，手术仍为金标准，但清除肿瘤也可能出现出血、感染、瘢痕等不良反应。Mohs显微外科手术因更大限度保留未受损组织而深受国际推崇，但由于其技术和成本高等难以在我国基层推广。对于无法耐受手术者，光动力疗法（PDT）作为微创和肿瘤特异性治疗手段彰显其重要性。笔者就PDT治疗BCC的进展予以综述。

1 PDT抗肿瘤机制

PDT治疗BCC基于光敏剂（PS）、特定波长的光和氧的相互作用，PS靶向肿瘤细胞聚集，被光源照射后激发光化学反应，产生以单态氧为主的活性氧（ROS），造成直接细胞毒作用和损伤血管间接抗肿瘤。PDT疗程需耗氧致肿瘤微环境缺氧而限制其疗效，PS负载血红蛋白作供氧体可改善，而偶联缺氧活性剂替拉扎明可补偿和利用缺氧限制以强化疗效[1]。研究表明，PDT可诱导P-21-活化激酶Ⅰ表达上调而间接激活血管内皮生长因子启动子，促进瘤内血管生成而影响疗效[2]。该酶抑制剂有望成为PDT联合方案的新治疗靶点药物。

PDT可增强肿瘤免疫原性而刺激免疫应答，应答过程表现在局部或全身，使BCC皮损内IL-1β、IL-6、IL-8水平显著升高[3]。尽管都是非特异性细胞因子，但差异性炎症介质能诱导不同的白细胞迁移或分化模式识别激发免疫应答。局部PDT治疗还可增强全身免疫细胞对HIP编码的Ⅰ型跨膜蛋白（肿瘤相关抗原）的识别与应答[4]。目前研究趋向于纳米PS偶联肿瘤细胞表面抗原相关单抗以提高靶向特异性。虽然免疫成分和过程机制众说纷纭，但从目前研究来看，其结局不外乎细胞坏死、凋亡、自噬和非凋亡性细胞程序性死亡。较早前发现，PDT使BCC病损内朗格汉斯细胞水平均明显下降，该抑制免疫过程可能潜在性减弱疗效[5]。

正如并非所有BCC病例均能取得满意疗效，肿瘤细胞还可能存在PDT抵抗性。其机制可能源于P53表达缺失和Wnt/β-catenin信号转导途径被激活，高龄（＞63岁）、结节型和癌周炎症浸润均可影响疗效[6]。有研究认为，Warburg效应可能参与形成耐药机制，并以二甲双胍抑制该效应后耐药BCC细胞对PDT的疗效显著提高[7]。PDT抗肿瘤机制复杂，仍未研究透彻，特别是免疫机制与肿瘤耐药机制。

2 PDT治疗BCC现状

自1990年由Kennedy首次将5-氨基酮戊酸（ALA）作为PS治疗BCC以来，至今ALA已被欧洲药品管理局（EMA）批准治疗浅表型BCC（sBCC）、结节型BCC（nBCC），同时获批的还有5-氨基酮戊酸甲酯（MAL）。虽未被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但ALA或MAL治疗浅表性非黑素瘤皮肤癌的有效性和安全性被不少学者认可，治疗BBC属超说明书范围用药。国内专家共识也认可ALA-PDT治疗sBCC和nBCC（浸润深度＜2mm）。由于PDT穿透性较差，临床上更倾向对皮损预处理后行PDT，甚至能够打破对肿瘤类型和浸润深度的限制。如磨削、刮除、激光消融、梅花针穿刺、灶内注射等处理可有效清除部分实体肿瘤和/或促进PS吸收。提前进行皮肤超声检查，评估病灶厚度，对选择预处理方案是有意义的。

ALA可通过血红素生物合成途径转化为原卟啉Ⅸ（PpⅨ）的前体物质参与后续光动力学效应，但其透皮率低将直接限制疗效，而其更具亲脂性的酯化衍生物MAL可增强透皮吸收。近期Meta分析显示ALA或MAL-PDT比手术3个月清除率稍低，但更显美容优势。研究表明，MAL-PDT治疗长期口服免疫抑制剂的器官移植受者的BCC仍安全且有效。5-氨基酮戊酸己酯（HAL）是ALA另一酯化衍生物，其比MAL对表皮和皮脂腺上皮更具亲和力，经光照后积聚更多PpⅨ。ALA纳米乳剂（BF-200ALA）为水包油纳米乳液凝胶，该制剂不仅改善ALA稳定性，还显著提高透皮率，10%BF-200ALA比20%ALA透皮吸收后皮下能检出更强的荧光，且分布更深。与MAL相比，低浓度HAL和BF-200ALA具有相似疗效、耐受性和美容效果。PS除上述局部外用剂型外，还有通过静脉给药的系统药物。间四羟基二氢卟吩无需跨越皮肤黏膜屏障，最大吸收波长为652nm，更适用于较厚皮损。有研究将该PS偶联磁性粒子在照光前施以磁力，促进静脉中游离PS聚集于病灶处，以产生更高浓度ROS强化疗效。然而，偶联物本身对人体的安全性尚未得到充分评估故未正式用于临床。

在光源的选择上，我国和欧洲国家主要应用红光[波长（633±10）nm]，而美国倾向于蓝光（波长410nm左右）。有研究对痣样基底细胞癌综合征患者行半身对照试验发现蓝光组的肿瘤清除率略优于红光组，且前者疼痛感较轻。蓝光激活卟啉能力优于红光，但穿透力不足的缺陷可能限制了对浸润较深的肿瘤的疗效。相比红光更具穿透组织能力的近红外光或能成为日后PDT方案可选择性光源。也有研究应用日光作光源持续激活MAL治疗sBCC疗程中，几乎达到无痛体验，但受天气、病变部位影响而无法推广。与常规方案（照光间期1周）相比，间隙性PDT方案（照光间期2～6h）具有更大持续清除率和美容效果，但第二次照光出现疼痛感更强。该方案可能更适用于治疗等待期长或就医成本高的国家或地区。

3 PDT联合方案治疗BCC

3.1 联合外科手术 除上述临床常用的预处理外，狭义的手术切除肿瘤可谓最彻底而有效的预处理方式。术前进行皮肤镜检查或局部使用PS以卟啉荧光界定手术侧切缘边界是可行的。联合PDT有效缩小肿瘤体积及手术切除范围，特别在眶周、口周和鼻等颜面部位的手术，PDT还可通过再上皮化加速术后创面愈合，并减少瘢痕，联合方案更显美容价值。对术前误诊色素痣行原位切除术后病理回报切缘阳性的BCC病损，在随访8月后完全清除率均达100%的前提下，考虑经济负担、愈合时间及美容满意度，认为术后PDT比二期扩大切除术更具补救优势。目前，对手术难以切除干净或创面过大者，可予仅切除瘤体后创面开放，后期多次联合应用PDT，待病理证实肿瘤已清除后再行二期无瘤皮瓣修复术，或部分患者创面可自行愈合。

3.2 PDT联合外用药物 FDA批准咪喹莫特（IMQ）和5-氟尿嘧啶（5-FU）外用于病损直径＜2cm的sBCC。IMQ是Toll样受体激动剂，通过激活免疫机制产生细胞因子抗肿瘤。对于冷冻、激光或手术治疗后复发性BCC，研究表明PDT联合外用IMQ（PDT疗程结束后每周2次，连用5周）的完全清除率明显优于PDT联合安慰剂。有学者应用PDT治愈巨大型BCC后还主张每周连用5dIMQ且连续6周以预防复发，8周后随访未见复发。5-FU可抑制肿瘤细胞DNA合成，但未发现有PDT联合治疗的临床报告。动物研究发现，外用5-FU可提高PDT治疗期间皮肤鳞癌病损内PpⅨ浓度和细胞毒性，甚至对p53突变或缺失的肿瘤也有效。此外，联合外用骨化三醇不仅可促进小鼠BCC细胞分化程度，且使病损内PpⅨ的积聚增加6倍，肿瘤破坏增加18.3倍。

3.3 PDT联合系统药物 Hedgehog信号通路的激活是BCC发生和发展的重要机制，而其抑制剂vismodegib和sonidegib前后被FDA和EMA批准于晚期BCC系统治疗。统计显示，单用其一的病损完全清除率为31%和3%，两者常见不良反应包括肌肉痉挛、脱发和味觉障碍等。故疗效欠佳和不良反应多见限制其临床应用，有必要寻找联合方案。

4 结语

PDT治疗BCC是具前景的方法，更适用于有美容要求或其他疗法禁忌证者。其抗肿瘤机制包括直接细胞毒作用、损伤血管间接抗肿瘤和免疫应答机制，但目前未完全清楚，且可能存在耐药机制。PDT短期疗效肯定且安全，但目前研究多欠缺长期评估。除肿瘤自身因素外，即使单一疗法也会因治疗时选择PS、光源和方案等差异而出现不同疗效，治疗者需充分考量各因素，选择最优个体化方案，合理的联合疗法或能取得更大疗效。