黄褐斑病因及发病机制研究进展1

洪文茜，吴一菲

（1.大理大学临床医学院，云南 大理 671000；2.云南省第一人民医院皮肤科，云南 昆明 650031）

近年来的研究表明，紫外线暴露、遗传易感性、性激素水平异常与黄褐斑的发病高度相关。皮肤屏障的损伤、血管因子和炎症因子等在黄褐斑的发病过程中也发挥了重要作用。

1 紫外线暴露

紫外线（UV）辐射作为引发黄褐斑的因素已有数十年的历史了。但是，即使在夏季使用强效的UVB和UVA保护剂，大多数患者的病灶也会恶化。

最近显示出较短波长的可见光（蓝紫色）可以通过黑素细胞中的特定传感器诱导色素沉着过度。与相同的抗UVA和UVB防晒霜相比，含氧化铁的防晒霜在广泛的紫外线防护之上提供了针对较短波长的可见光的防护，可显著减少夏季的黄褐斑复发，但缺乏可见光防护[1]。

皮肤中角质形成细胞，成纤维细胞和黑素细胞之间的旁分泌结合可能在调节表皮黑素形成中起重要作用。在对紫外线的反应中，人角质形成细胞和成纤维细胞分泌一种黑色素细胞因子SCF，其作用于黑色素细胞上的c-Kit受体，导致色素沉着过度[2]。

2 皮肤光老化

太阳弹性、肥大细胞计数和皮脂腺增加，基底膜改变和血管生成增加被认为是光老化皮肤的标志，越来越多的研究发现黄褐斑符合光老化的特征[3]。太阳弹性病是指长期暴露于阳光或光老化而在真皮中积聚的异常弹性组织，已经发现黄褐斑患者在受影响的皮肤中具有高水平的太阳弹性。另外，组织学分析表明，与正常皮肤相比，黄褐斑皮肤倾向于具有更厚、更卷曲和破碎的弹性纤维[3]。

组胺已经被证明在黑素生成中起作用。人体真皮肥大细胞中组胺的释放在紫外线照射下被上调组胺刺激黑素细胞的增殖和迁移，组胺的黑素生成活性是由H2受体通过蛋白激酶A激活介导的。生长分化因子-15是转化生长因子-β（TGF-β）家族的一员，最近被认为可在组胺诱导的黑素生成中起作用。因此，肥大细胞可能引发表皮色素沉着，这是黄褐斑的主要特征[4]。

研究发现，肥大细胞类胰蛋白酶通过诱导成纤维细胞中弹性蛋白的产生促进太阳弹性。肥大细胞释放的血管生成因子，例如VEGF、FGF-2和TGF-β诱导血管增生。这些发现表明肥大细胞是光老化和色素沉着形成过程中的重要调节剂[5]。

尽管脸部被广泛暴露于阳光下，但黄褐斑通常仅涉及特定区域，例如面颊、额头和上唇。并且这些地区皮脂腺丰富，能够合成维生素D并分泌几种细胞因子，包括IL-1α和IL-6，以及直接或间接进一步调节黑素细胞功能的生长因子，如血管生成素和脂肪因子。皮脂细胞系（SZ95）与人黑素细胞之间的共培养可诱导树突的出现和黑素生成，这表明在皮脂细胞产生的生长因子和细胞因子中，也有诱导黑素生成的能力[6]。

研究发现，长期暴露于紫外线会提升基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的水平，它们会降解皮肤中的Ⅳ型和Ⅵ型胶原，从而引起基底膜破坏[7]。基底膜破坏促进黑素细胞和黑色素下降到真皮中，这表现为在皮肤黄褐斑的真皮中经常观察到的游离黑色素或黑色素细胞[8]。这就解释了不存在真皮型黄褐斑的原因，即真皮中的色素是通过基底膜的破坏而进入。

另外，病变黄褐斑皮肤中的血管数目、血管大小和血管密度大于病变周围皮肤。在黄褐斑皮肤中已证明可能影响血管生成的细胞因子水平升高，例如血管内皮生长因子（VEGF），干细胞因子（SCF）和诱导型一氧化氮合酶（iNOs）。内皮细胞释放的内皮素-1（ET-1）通过内皮素B激活刺激色素沉着在黑素细胞的表面[5]。

从以上研究可知，在与黄褐斑相关的许多环境因素中，紫外线辐射（UVA和UVB）、日光以及可见光暴露是黄褐斑发展和恶化的最重要因素。正是在以上因素单一或联合的作用下，才导致黄褐斑的发生。

3 黄褐斑的遗传易感性

现有调查发现，拉丁美洲人和西班牙裔以及费兹帕特里克（Fitzpatrick）Ⅲ～Ⅴ型皮肤的亚洲人容易出现色素异常，尤其是黄褐斑和炎症后色素沉着（PIH）。黄褐斑的发病率因太阳辐射和人口种族组成而异，在热带地区和黑化表型较多的患者中更为常见。西班牙裔、亚洲人（中国、韩国、日本、印度、巴基斯坦）、地中海非洲人和中东人受到的影响比皮肤较白的人更严重。对UVR更敏感的人更容易出现表皮黑色素单位过度活动。黄褐斑在欧洲人中不太常见，在亚洲人和拉丁美洲人中更常见——他们有来自非洲的人类迁徙的共同系统发育起源。根据假设，黄褐斑可能是体细胞后嵌合体、当地表达的土著或亚洲基因的结果。D'Elia通过对来自巴西的119位面部黄褐斑女性和119位对照女性从口腔黏膜拭子中提取DNA，并通过研究61个INDEL来确定血统，得出在高度混杂的人群中，面部黄褐斑与非洲血统独立相关。这项研究也间接证实了上述假设。

4 激素的作用

黄褐斑通常在青春期后发生，这一事实支持了女性荷尔蒙活动与黄褐斑发展之间的关联，黄褐斑在荷尔蒙活动时代盛行，更年期后明显减少。对于某些临床医生来说，黄褐斑被认为是怀孕期间的正常生理变化。黄褐斑男女发病存在差异，国外学者研究发现日光弹力增殖症和血管等组织病理学特征及UVR是黄褐斑的一个致病因素，但荷尔蒙的影响可能在男性黄褐斑的发病机制中没有作用。尽管不同民族、不同皮肤类型黄褐斑的患病率有较大差异，但女性生殖期黄褐斑的优先发展以及黄褐斑与口服避孕药的相关性提示，女性性激素是该病发生和加重的另一个重要诱因。可能的机制为雌激素受体表达增加表明雌激素在黄褐斑中的潜在作用。雌激素被认为通过诱导酪氨酸酶、Trp-1、Trp-2和MITF等黑色素生成酶的合成来刺激培养的人体黑素细胞中的黑素生成。黑素细胞表达雌激素受体，参与雌激素诱导的黑素合成，因为它的拮抗剂抑制ER导致黑素合成减少。此外，雌激素诱导的黑素生成可能与cAMPPKA途径的激活有关，通过与ER（雌激素受体）结合，雌激素可通过PKA途径增强cAMP水平并上调CREB、MITF和酪氨酸酶家族蛋白的表达。培养的正常人角质形成细胞和黑素细胞表达PDZK1，在黑素细胞单独培养或黑素细胞-角质形成细胞联合培养中，单独表达PDZK1、黑素细胞，或同时过表达PDZK1可增加黑素细胞单独培养或黑素细胞-角质形成细胞联合培养中酪氨酸酶、CREB和MITF的表达。PDZK1还可以通过与其他蛋白质（包括离子交换剂）相互作用来促进雌激素的作用，从而刺激黄褐斑患者的黑色素生成和黑素体转移[9]。

5 皮肤屏障与黄褐斑

Lee对16例黄褐斑患者的病灶和病灶周围皮肤的黑色素指数、红斑指数、角质层水化、皮脂含量和表皮失水量（TEWL）进行测定；对16例研究对象中的11例进行皮肤活检，测量角质层厚度，并研究PPAR-a和ALOX15B的蛋白表达。发现对于皮损皮肤，屏障干扰后的TEWL率明显升高，屏障恢复速度明显延迟。此外，皮损皮肤有角质层变薄的趋势，这与屏障恢复率有关。得出结论：皮肤黄褐斑以角质层完整性受损和屏障恢复延迟为特征，推测慢性紫外线暴露可能是SC（角质层）完整性受损和黄褐斑屏障恢复率延迟的原因。

6 皮肤的炎症反应

长时间的紫外线辐射会引起皮肤发炎并激活成纤维细胞，然后这些细胞分泌干细胞因子（SCF）可能扩散到上皮的表皮中并诱导黑色素生成。Handa 等研究发现，SCF由角质形成细胞和成纤维细胞响应UVR产生，并作用于黑素细胞上的c-Kit受体，从而引起色素沉着过度。另外，紫外线辐射被认为是通过增加黑色素生成和触发氧化应激而导致黑色素过多的主要环境因素。Sarkar等将75例黄褐斑患者以及相等数量的年龄和性别匹配的对照纳入研究，记录临床特征，并在所有患者中使用改良的黄褐斑面积和严重性指数（MASI）进行基线严重性评估。测量血清褪黑激素、过氧化氢酶、蛋白质羰基和一氧化氮水平，并在病例和对照组之间进行比较，发现黄褐斑患者的氧化应激增加，黄褐斑患者也存在褪黑激素缺乏症，没有发现氧化应激与疾病严重程度之间的相关性。

7 总结

综上所述，对黄褐斑的特异性组织学表现的研究为该病的发病机制提供了线索。皮肤细胞外基质异常，尤其是光弹性，提示光老化通过黑色素产生细胞因子在黄褐斑的发生发展中起关键作用。MMP-2和MMP-9水平升高对基底膜的破坏促进了黑素细胞向真皮的减少，这给黄褐斑的治疗带来了挑战。黄褐斑的血管生成增加是长期暴露在紫外线下的结果，需要抗衰老和抗血管生成治疗。最后，肥大细胞数量的增加在黄褐斑的发展中起着关键作用，并与太阳弹性、基底膜破坏和血管扩张有关。黄褐斑通常不利于治疗，即使治疗成功也经常复发，因此黄褐斑的治疗是困难的。虽然局部或系统治疗仍然是治疗黄褐斑的一种选择，但如今已经提出了抗衰老的方法（如TXA）来抑制皮肤退化和肥大细胞数量的增加。黄褐斑患者中的抗氧化剂平衡被破坏表明黄褐斑中的氧化应激增加。黄褐斑与氧化应激之间的关系可提供有关黄褐斑的病因和治疗方法的新信息。黄褐斑作为一种发病机制复杂的疾病，其治疗也面临诸多的挑战，在防晒基础上，个体化治疗方案可以在避免黄褐斑诱因的情况下，针对不同发病机制改善黄褐斑的色素沉着及血管增生等问题。