2型糖尿病患者肝脏硬度与功能的相关性研究

王诗佳 徐茂晟 占小梅 崔晓颖 陈 秀 邹春鹏

在我国，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发生率呈逐年上升趋势。T2DM是一种可造成全身性损害的代谢性疾病，肝脏作为靶器官之一，不可避免会受到影响[1]。但在平时工作中，临床医生更多关注的是T2DM患者反映肝脏功能异常的血清学生化指标，很少关注肝组织硬度变化。声脉冲辐射力成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)技术是一种用于评价组织硬度的超声影像技术，在评估肝脏组织硬度变化中应用广泛，但目前关于T2DM患者肝脏组织硬度和肝脏功能及血流动力学的报道较少，为此进行了此项研究。

资料与方法

1.研究对象：选取2020年4月～2020年12月在笔者医院住院的T2DM患者74例，按肝脏功能情况分为两组：①肝脏功能正常组(A组)46例，其中，男性28例，女性18例，患者平均年龄61.33±12.00岁；②肝脏功能异常组(B组)28例，其中，男性18例，女性10例，平均年龄59.39±13.76岁。肝脏功能异常标准根据国际指标(满足以下任意1项)：天冬氨酸转氨酶(AST)>40U/L；谷氨酸转氨酶(ALT)>56U/L；谷氨酰转肽酶(GGT)>48U/L[2]。纳入标准：T2DM患者均符合1999年WHO的糖尿病诊断及分型标准[3]。同时符合以下条件：非其他类型糖尿病；确诊糖尿病前无其他肝脏基础疾病，如肝炎、脂肪肝、肝硬化等；无严重的心肺疾患，肝肾功能不全，且近3个月未服用过影响肝肾功能、血脂的药物；无甲状腺功能亢进(简称甲亢)以及甲状腺功能减退(简称甲减)等甲状腺功能疾病；无贫血等血液系统疾病；无嗜酒史或饮酒量>140克/周(女性>70克/周)；无糖尿病急性并发症、感染者；无高血压；无恶性肿瘤、免疫系统疾病及精神病者。选取同时期在笔者医院门诊就诊的健康志愿者50例作为健康对照组(C组)，其中男性28例，女性22例，平均年龄59.14±12.28岁。既往无糖尿及高血压病史，无酗酒史，无肝炎肝病及其他影响肝脏功能的病史。本研究经医院医学伦理学委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

2.一般资料收集及生化指标检测：记录研究对象的性别、年龄、身高、体重、计算体重指数[body mass index，BMI，BMI=体重/身高2(kg/m2)]、收缩压、舒张压、病程等一般资料。所有研究对象抽取静脉血测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FC-P)、餐后2h C肽(2hC-P)；AST、ALT、GGT、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)；血小板(PLT)。计算转氨酶/血小板指数(APRI)，由公式APRI=[AST/ULN(即AST正常值上限)×100]/PLT(×109/L)获得[4]。

3.超声检查：(1)仪器：使用Siemens ACUSON OXANA2彩色多普勒超声诊断仪，4C1凸阵探头，频率3.0～4.5MHz，配备ARFI成像技术用于检测剪切波速度(shear wave velocity，SWV)。(2)方法：①受检对象采取仰卧位，根据肝脏二维超声扫查结果区分受检者有无脂肪肝，并进行脂肪肝的严重程度分级[5]；②肝脏硬度检测：检查时声束与肝脏表面垂直，保持取样框距离肝右叶包膜3.0～5.0cm，避开肝脏内粗大血管、胆管和肋骨的声影，嘱患者屏住呼吸时采集肝脏组织SWV，同一位置重复测量6次取平均值[6](图1)；③肝脏固有动脉和门静脉血流动力学检测：在肝脏固有动脉显示清楚时，嘱患者屏气数秒，测量肝脏固有动脉血流频谱，包括收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒张末期最低流速(end diastolic velocity，EDV)、肝脏固有动脉搏动指数(pulsatility index，PI)及阻力指数(resistance index，RI)，重复测量3次取平均值。于第一肝门处检测记录门静脉峰值流速(peak portal vein velocity，PPVV)。

图1 各组肝脏SWV测量声像图A.A组肝脏SWV测量声像图，SWV值为1.16m/s；B.B组肝脏SWV测量声像图，SWV值为1.53m/s；C.C组肝脏SWV测量声像图，SWV值为1.06m/s

结 果

1.一般资料及生化指标比较：3组间糖尿病病程、FPG、HbA1c、FC-P、2hC-P、TG、TC、HDL、APRI比较，差异有统计学意义(P<0.05)。3组间年龄、收缩压、舒张压、BMI、LDL比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。B组ALT、AST、GGT、TBIL显著高于A组、C组，A组与B组的DBIL均高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组间IBIL两两比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组高于A组，A组高于C组(表1)。

2.肝脏SWV及相关血流动力学参数差异：肝脏SWV比较，B组高于A组、C组，差异有统计学意义(P=0.00)。3组间PPVV、PSV、EDV、S/D、RI、PI比较差异无统计学意义(P均>0.05,表2)。

3.A组和B组合并脂肪肝患者占比情况分析：两组是否合并脂肪肝及严重程度比较，差异无统计学意义(Z=-1.46，P=0.14，表3)。

表3 两组间合并脂肪肝患者占比情况分析[n(%)]

4.肝脏SWV值与其他指标间的相关性分析：相关性分析显示，肝脏SWV值与ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL、APRI、FC-P、2hC-P均呈正相关(P<0.05)，其中与GGT、ALT、APRI、AST呈中度相关(rs分别为0.69、0.60、0.59、0.58)。其余指标与肝脏SWV值无相关性(P>0.05，表4)。

表4 肝脏SWV值相关指标间的Spearman分析

讨 论

T2DM患者的慢性并发症多发生于心脏、肾脏、眼及神经等，但除此以外，近年来有研究显示，糖尿病患者和高血糖者易发生慢性肝病，甚至肝癌[7]。2021年美国糖尿病学会指南建议，对于T2DM或糖尿病前期患者，应通过超声波进行肝脏硬度评估[8]。ARFI是超声弹性成像的一种，主要通过测量感兴趣区域内由声辐射力产生的剪切波速度，进而定量评估肝脏硬度[6]。

本研究结果显示，A组与B组患者的糖尿病病程均高于C组，3组间年龄、收缩压、舒张压、BMI比较，差异均无统计学意义，符合本研究分组标准。另外，A组与B组患者的FPG、HbA1c均高于C组，B组FC-P显著高于A组和C组，3组间2hC-P比较，B组高于A组，A组高于C组，符合T2DM患者高血糖高胰岛素的特点。组间血脂指标比较，A组与B组患者TG、TC均高于C组，HDL值均低于C组，3组间LDL比较差异无统计学意义，提示T2DM患者组存在血脂异常，考虑T2DM患者常伴随高脂状态的影响[9]。APRI指数由AST及PLT计算获得，是目前临床上较为实用的通过生化指标无创评估肝纤维化的模型之一。3组间APRI比较，B组显著高于A组和C组，提示T2DM可引起患者肝脏硬度增加，当发生肝脏功能不全时，硬度会进一步增加。3组间肝脏功能生化指标比较，ALT、AST、GGT、TBIL这几项指标，B组显著高于A组和C组；A组与B组患者的DBIL均高于C组，3组间IBIL比较结果显示B组高于A组，A组高于C组，说明糖尿病可造成患者肝脏功能受损，引起肝酶升高。虽然TBIL、IBIL、DBIL在组间比较差异有统计学意义，但各组指标均在正常值范围内，临床价值有限。

B组患者肝SWV显著高于A组及C组，亦支持T2DM患者合并肝脏功能异常时，可导致患者肝脏硬度增加。其原理考虑糖尿病患者体内高血糖环境下可激活α-SMA，从而影响以α-SMA为主要成分的细胞外基质的生成与降解，导致肝纤维化的发生，肝脏硬度也随之增加[10]。反映肝门静脉血流信息的PPVV与反映肝固有动脉血流信息的PSV、EDV、S/D、RI、PI，在3组间比较差异均无统计学意义。说明在本组研究中，肝脏功能不全的T2DM患者肝门静脉及肝固有动脉的血流动力学没有明显改变。这与以往研究不尽相同[11,12]。分析可能的原因为，本研究中肝功能不全的T2DM患者肝脏纤维化尚未达到对肝内血管造成压迫的程度，肝脏血流动力学未受到显著影响。分析A组和B组合并脂肪肝患者的占比情况，结果显示两组间在是否合并脂肪肝，以及脂肪肝的严重程度上比较，差异无统计学意义。说明本研究结果中T2DM患者肝脏硬度值增加可能主要与T2DM发生肝脏功能损害有关，与既往研究结果一致[13]。

进一步相关性分析结果显示，肝脏SWV与ALT、AST、GGT、APRI、FC-P、2hC-P、TBIL、DBIL、IBIL均呈正相关，且与GGT、ALT、AST、APRI呈中度相关。ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL是临床上常用的肝功能血清学指标，其中GGT参与的氧化应激与炎性反应可导致胰岛素抵抗，GGT、ALT升高则提示T2DM患者胰岛素敏感度降低[14,15]。而ALT、AST与血糖水平之间存在显著相关[16]。多项研究表明，高血糖及高胰岛素状态下可激活肝星状细胞，引起肝纤维化的发生，使肝脏硬度增加，造成肝细胞的损伤[10,17]。由于胆红素水平受T2DM持续时间及患者年龄的影响，本次研究对象的糖尿病病程及年龄跨度较大，因此TBIL、DBIL、IBIL与肝脏SWV的相关性低于GGT、ALT和AST[18]。APRI指数及肝脏SWV均是无创评估肝脏硬度的指标，Lomonac等[19]研究表明T2DM患者有发生肝纤维化的趋势，因此在评价T2DM患者肝脏硬度上，两者存在较强的相关性。由此可见，随着T2DM患者肝脏硬度的增加，肝脏功能可能也会异常。反之，当T2DM患者的肝功能指标发生异常时，提示其肝脏硬度可能已经发生改变，这需要引起患者及临床医生的重视。本研究中反映胰岛细胞功能的FC-P、2hC-P与肝脏SWV相关性较弱，可能是受糖尿病类型及病程、患者血管并发症等影响的结果。

本研究不足之处在于，所有受检者没有进行肝脏穿刺活检获取病理诊断，另外，本研究所收集的样本量偏少，且为单中心样本，有地域的局限性。因此后续还需要增加样本量，并完善受检者肝脏穿刺活检的病理结果，进行更深入的研究。

综上所述，本研究显示T2DM患者的肝脏硬度与肝脏功能有较高的相关性，肝脏功能损伤越严重，肝脏硬度越大。因此，在临床上对T2DM患者进行肝脏损害评价时，除了关注血液生化指标，也要关注肝脏SWV值，ARFI成像可作为一项有益的补充。且ARFI成像具有操作简便、无创、可重复操作等优点，值得在临床中进一步推广应用。