SIRT1 调节巨噬细胞极化的机制及其在相关疾病中的作用

邹巧玲黄卫锋

三峡大学 医学院，湖北 宜昌443002

人类的沉默信息调节因子Ⅰ（SIRT1）蛋白由500 个氨基酸残基组成，其中第363 位的组氨酸是去乙酰化活性的必须基团，其不仅可以使组蛋白氨基酸脱乙酰化，而且可以对许多重要的转录因子和调节蛋白进行脱乙酰化，从而调节细胞凋亡、自噬、代谢、蛋白质内稳态、炎症等体内多种生物功能［1］。随着近来研究的深入和领域的拓展，SIRT1 在体内介导的生理功能引起广泛关注。巨噬细胞为固有免疫细胞，基本存在于身体的所有组织中，其形态和功能具有多样性，其强大的吞噬，迁移及分泌细胞因子的能力，使巨噬细胞参与组织发育、体内平衡、修复和免疫等多种生物功能［2］，且巨噬细胞的极化与类风湿性关节炎、糖尿病等多种代谢性疾病、炎症性疾病及相关并发症等发病过程有重要关系。本文主要总结SIRT1 调节巨噬细胞极化的机制及巨噬细胞极化与多种临床疾病发生发展的关系，分析巨噬细胞功能表型切换的机制，从而为该类疾病寻找新的治疗靶点提供理论切入点。

1 SIRT1 与巨噬细胞自我更新

在组织中，分化成熟的巨噬细胞可通过局部增殖、扩散来维持自我稳定，并且在特定条件下可通过体外培养广泛扩增。SIRT1 是调节细胞发育周期的调节因子，在体内外都可提高巨噬细胞的自我更新能力［3］，其主要调节机制如下。

巨噬细胞的自我更新依赖于低水平的MafB 和c⁃Maf 转录因子。Soucie 等［4］发现当生物体需要补充巨噬细胞（如发生炎症）时，巨噬细胞能够通过暂时下调MafB 和c⁃Maf 转录而启动自我更新。Im⁃peratore 等［3］人的研究结果发现SIRT1 蛋白在MafB和c⁃Maf 基因缺失的巨噬细胞中显著高表达。其次，SIRT1 介导的Rb、FoxO 及Myc 转录因子等关键信号分子的协同去乙酰化可导致细胞周期进程、自我更新途径的协同激活以及应激反应诱导的细胞周期阻滞的失活，来调节巨噬细胞自我更新。如Rb，细胞周期G1／S 转换的关键调节因子［5］，它控制着细胞周期进程中重要的基因靶点，并可抑制E2F1转录因子，而SIRT1 可使Rb 去乙酰化［6］，因而抑制SIRT1 可阻止E2F1 磷酸化和E2F1 基因靶点的转录激活，从而阻止细胞周期的进展。另外，在SIRT1的非组蛋白底物中，FoxO 转录因子可通过多种机制影响寿命和健康［7］，如在应激条件下，细胞可通过诱导FoxO 蛋白的核定位而发生反应，导致G1／S 细胞周期停止［7］。而SIRT1 使FoxO 因子的赖氨酸脱乙酰化已被证明可以阻止其转录活性［8］。此外，在巨噬细胞中，抑制SIRT1 可导致胚胎干细胞富集基因集的表达减少，尤其是巨噬细胞和胚胎干细胞之间共享的大多数自我更新基因的下调［4］，包括中心关键因子Myc 和Myc 的下游目标。

巨噬细胞自我更新能力是巨噬细胞在多种临床疾病中发挥调节作用的基础，SIRT1 对其更新能力的调节在多种疾病的发生发展中具有重要意义。

2 SIRT1 对巨噬细胞极化的调节

2.1 巨噬细胞发生极化的主要机制

在应激条件下，巨噬细胞会发生极化，极化后的巨噬细胞亚型可以细致调节并回应各种不同的刺激，对炎症反应、疾病的发展以及组织器官的修复程度起着关键性的作用，具有重要的临床价值。极化后的巨噬细胞存在多种亚型，其中经典活化型巨噬细胞表型（M1 型）和替代活化型巨噬细胞表型（M2型）是巨噬细胞极化的两个极端，它们在一定条件下可以相互转化［9］，共同调节其所处内环境的稳态。M1 型巨噬细胞主要由脂多糖（LPS）和干扰素γ（IFNγ）诱导激活，并分泌各种促炎因子如TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃12 和IL⁃23［10］，其特点是高表达活性氧物种（ROS）、活性氮物种（RNS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）［11］。M2 型巨噬细胞主要由IL⁃4、IL⁃13 等因素诱导，其特征是甘露糖受体、CD23、CCL22 和清道夫受体上调，这些都具有抗炎作用［12］。

2.2 SIRT1 调节巨噬细胞极化的机制

近来，对于SIRT1 影响巨噬细胞极化的潜在机制有许多研究进展。其中Akt 和STAT6 可能是SIRT1 的下游靶点。STAT6 是巨噬细胞向M2 表型分化的最重要转录因子之一［13］，STAT6 最初定位于细胞质，但白藜芦醇（SIRT1 激活剂）的干预可将其转移到细胞核内，促进M2 相关基因的转录，而抑制PI3K／Akt 信号则可显著降低STAT6 的易位。最近的研究表明，PI3K／Akt／mTORC2 通路和下游STAT6的激活可介导巨噬细胞脂质代谢，这与IL⁃4 诱导的M2 极化有关［14］。Akt 是调节巨噬细胞极化状态和STAT6 活化的关键分子。SIRT1 可通过磷酸化T308和S473 来激活Akt。并且PI3K／Akt 和STAT6 的抑制都可降低M1 极化的趋势。而SIRT1 基因敲除可能会增加蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的表达，抑制STAT6 磷酸化［15］，从而抑制巨噬细胞向M2 型极化。

2.3 SIRT1 调节巨噬细胞极化在相关疾病中的作用

2.3.1 巨噬细胞极化与腹主动脉瘤

在腹主动脉瘤（AAA）中，巨噬细胞特异性的SIRT1 缺乏增加了AAA 的发生率，加重了AAA 的严重程度，包括更严重的动脉瘤类型、动脉瘤直径增大以及弹性蛋白降解增加［16］。AAA 以高炎症为特点，巨噬细胞是炎症基因表达的重要调节因子，而在巨噬细胞中，SIRT1 是一种抗炎因子。在人类腹主动脉瘤中发现M1 和M2 型巨噬细胞都存在［17］，在小鼠主动脉中，SIRT1 缺乏可增加促炎性M1 分子，而减少M2 分子。并且，巨噬细胞特异性敲除SIRT1可影响巨噬细胞极化并加速血管紧张素II 诱导的AAA 形成［16］。

2.3.2 巨噬细胞极化与类风湿关节炎

在类风湿关节炎中，巨噬细胞M1 表型在滑膜中起到炎症介质的作用，而M2 表型则可抑制炎症并促进组织修复［18］。滑膜中的巨噬细胞表现为异质表型，异质性的程度取决于微环境信号［19］，如M1表型中的NF⁃κB、STAT1 和SOCS1，M2 表型中的STAT6、KLF4 和PPARγ 中的活性与巨噬细胞极化密切相关［20］。最近的研究发现RA 患者的滑液中含有高水平的M1 型巨噬细胞源性介质以及低水平的M2 型巨噬细胞源性介质［20］，并且关节炎主要表现为M1 和M2 表型之间的不平衡。激活的SIRT1不仅可促进暴露于IL⁃4 的巨噬细胞中腺苷单磷酸活化蛋白激酶α（AMPKα）和乙酰辅酶a 羧化酶（ACC）的磷酸化，导致M2 基因的高水平表达［21］，还可通过抑制p65 乙酰化，下调LPS／干扰素γ 介导的NF⁃κB 活性和CCL2、iNOS、IL⁃12p35 和IL⁃12p40等M1 基因的表达［22］。此外，SIRT1／AMPKα 信号通路还可通过抑制RA 巨噬细胞中NF⁃κB 的激活来增强巨噬细胞向M2 型极化而抑制其向M1 型极化。在类风湿关节炎中，除此调节机制外，SIRT1 还可抑制单核细胞向巨噬细胞转化，改善类风湿关节炎中的滑膜炎症［23］。

2.3.3 巨噬细胞极化与肝癌

在肝癌转移过程中，SIRT1 可通过促进巨噬细胞向M1 型极化，抑制肝癌转移。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例。癌症的特征是巨噬细胞过度浸润［24⁃25］，巨噬细胞的M1 亚型抑制肿瘤生长，而M2 亚型促进肿瘤生长［26］。特定的肿瘤微环境信号影响巨噬细胞的功能和极化，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤细胞与免疫微环境复杂相互作用的重要调节因子［27］。SIRT1 对癌症进展中的免疫反应也有重要影响。在炎症方面，SIRT1 能够去乙酰化一些转录因子，调节免疫细胞反应［28］。NF⁃κB 通路在M1 巨噬细胞极化中也起重要作用。在已确诊的纤维肉瘤中，抑制NF⁃κB 刺激有助于引导M2 样TAM 向促癌方向发展。Zhou 等［29］证实SIRT1 可通过NF⁃κB 途径增强M1 型巨噬细胞极化并抑制肝癌细胞的迁移，且在巨噬细胞中SIRT1 的过表达可增强NF⁃κB 刺激进而将TAM 极化推向肿瘤抑制表型。

2.3.4 巨噬细胞极化与急性痛风性关节炎

在由尿酸单钠（MSU）晶体沉积引起急性痛风中，巨噬细胞被认为可启动和驱动MSU 晶体诱导炎症［30］。而巨噬细胞被MSU 晶体激活后，迅速向M1表型极化，分泌大量促炎性细胞因子和趋化因子，募集更多的循环中性粒细胞、单核细胞和肥大细胞，增强炎症反应。Liu 等［31］人的研究结果证实，在急性痛风中，激活SIRT1 可抑制巨噬细胞向M1 型极化，且SIRT1 可能通过激活PI3K／Akt／STAT6 通路来降低巨噬细胞向M1 表型的极化，从而在急性痛风性关节炎中发挥抗炎作用。其次，萧文泽等［32］在小鼠实验中发现，白藜芦醇可通过激活SIRT1 促进巨噬细胞向M2 型极化，抑制炎性因子产生，缓解小鼠急性痛风性关节炎。

2.3.5 巨噬细胞极化与肥胖性疾病

在肥胖性疾病中，脂肪巨噬细胞的绝对数量与其代谢功能障碍的程度密切相关。并且在肥胖形成过程中，脂肪巨噬细胞还经历了从M2 型到M1 型的表型转换［33］。以巨噬细胞浸润增强和极化改变为特征的脂肪组织炎症，参与胰岛素抵抗及其相关代谢疾病的发生与发展。MCP1（单核细胞／巨噬细胞最有效的趋化因子）和脂联素分别被报道为脂肪组织巨噬细胞募集的阳性和阴性调节剂。SIRT1 可使NF⁃κB 去乙酰化，从而抑制NF⁃κB 与其靶基因启动子（包括MCP1）的结合［34］。脂联素的表达和分泌在转录水平和翻译后水平都受到SIRT1 的严格控制。SIRT1 通过促进FoxO1 与C／EBPa 复合物的形成，增加脂肪细胞脂联素基因的转录。因此，在肥胖和衰老中观察到的脂肪细胞中SIRT1 的活性降低［35］，可能是脂肪巨噬细胞浸润和激活一种驱动力。SIRT1 调节IL⁃4 的产生可能是脂肪细胞SIRT1调节巨噬细胞极化的一种机制。激活的SIRT1 以SIRT1 依赖的方式增加IL⁃4 的mRNA 和蛋白质水平［36］。此外脂联素还可通过IL⁃4／STAT6 依赖机制使巨噬细胞极化至M2 抗炎表型［37］，来预防肥胖相关胰岛素抵抗和代谢失调的发生和发展，从而减少脂肪组织和血液中的炎症，并控制全身葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

2.3.6 巨噬细胞极化与脓毒症

在由感染引起的免疫反应失控导致的脓毒症中［38］，巨噬细胞对免疫反应的启动和分解起着重要的协调作用［39］。据报道，SIRT1 可通过脱乙酰化Notch 细胞内域（NICD），抑制Notch 信号，参与巨噬细胞分化并影响脓毒症［40］。Notch 信号通路经典激活有助于巨噬细胞向M1 型极化［41］。在LPS 诱导的炎症中，SIRT1 下调可导致Notch 激活增强，而SIRT1 介导的NICD 脱乙酰化可导致NICD 降解和Notch 信号抑制，Notch 信号的失活则减少NF⁃κB 通路的激活，最终导致促炎性细胞因子的表达减少和炎症的减轻［40］。其次，Notch 蛋白的受体和它的配体DDL4 相互作用，可抑制IL⁃4 诱导的M2 型巨噬细胞标志物上调，抑制巨噬细胞向M2 型极化［42］。

巨噬细胞极化还参与调节其他许多疾病的发生发展，如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、动脉粥样硬化等心血管疾病及肿瘤性疾病的发生与进展，而SIRT1 是否通过调节巨噬细胞极化参与这些疾病过程的调节还有待于进一步研究。

3 结论与展望

巨噬细胞极化机制及其在疾病中的调节作用涉及多种信号通路，如NF⁃κB 信号通路、PI3K／Akt／STAT6 通路、SIRT1／AMPKα 信号通路、Notch 信号通路等，SIRT1 对这些通路有重要的调节作用，并在相关疾病进程中发挥至关重要的作用。而其中内在的联系则值得我们进一步的探究与总结，这将有助于为我们对其他巨噬细胞极化相关疾病的发病原因、进展规律以及转归预期提供有价值的信息。

综上所述，分析SIRT1 在巨噬细胞极化相关的临床疾病中的作用机制及相关信号转导通路，可为治疗这些临床疾病寻找新的作用靶点提供多种思路，从而提高这些疾病的治疗与预后。如前所述，SIRT1 调节巨噬细胞极化中经典信号通路是否参与其他巨噬细胞极化相关疾病发展进程，并且是如何发挥作用的，对于这些问题的深入探究，可让我们深化了解巨噬细胞极化相关疾病发生发展机制，在实际应用中，不仅有益于促进新药物研发，还可为此类疾病的早期诊断和治疗提供研究导向。