炎症介质与动脉粥样硬化斑块破裂的关系

陈建飞(综述)，王 铭(审校)

(重庆市中医院心血管内科，重庆 400021)

动脉粥样硬化是当今最常见、最重要的动脉硬化性血管疾病，可累及颈内动脉、冠状动脉等，是冠心病、脑卒中等血管疾病的病理基础。动脉粥样硬化斑块的进展和破裂是导致临床心血管事件(如心肌梗死和中风)的主要原因[1]。大量研究发现，导致动脉粥样硬化的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、年龄、肥胖等，动脉粥样硬化发病机制主要包括内皮细胞损伤学说、脂质代谢紊乱学说、氧化应激学说、血流动力学学说、炎症反应学说等。其中炎症学说认为动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病[2]。本文就近年来研究较多的炎症介质[如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、微小RNA(microRNA，miRNA)、白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等]与动脉粥样硬化斑块破裂的关系进行总结，为临床诊治动脉粥样硬化性心血管疾病提供参考。

1 MMPs

MMPs是一种锌依赖性内肽酶家族，主要负责组织重塑和降解细胞外基质蛋白，在动脉粥样硬化的斑块内可过度表达，通过降解细胞外基质，导致斑块破裂、出血，最终形成血栓，从而引发急性冠状动脉综合征等[3]。郭爱桃等[4]在对急性心肌梗死的研究中发现，MMP-1水平在破裂斑块中的表达明显高于未破裂斑块。Liu等[5]对103例冠心病患者，包括急性心肌梗死27例、不稳定型心绞痛33例和稳定型心绞痛43例，以及无冠心病志愿者40例作为对照组进行研究，结果显示急性心肌梗死和不稳定型心绞痛组的MMP-28水平明显高于稳定型心绞痛和对照组，2支血管和3支血管病变组MMP-28水平显著高于对照组，表明MMP-28可能是急性冠状动脉综合征发生的独立预测因子，MMP-28与冠心病的严重程度密切相关，MMP-28可能在冠心病的发展中发挥重要作用，未来可能成为判断冠心病严重程度的炎性标志物。Owolabi等[6]研究表明，急性心肌梗死患者的MMP-3和MMP-9水平显著高于稳定冠状动脉疾病患者，但在稳定期无明显差异。另有研究发现，MMP-7和MMP-9在不稳定斑块中活性增加，与坏死性和炎性侵蚀性斑块相比，MMP-9在脂质型斑块中表达最高[7]。Darabi等[8]研究发现急性冠状动脉综合征患者血清MMP-9明显高于慢性冠状动脉病患者。MMP-9是影响动脉粥样硬化斑块稳定性的主要MMPs，MMP-9通过破环斑块的稳定性，引起斑块破裂，是判断不稳定型心绞痛和心血管意外的重要指标[9]。

2 miRNA

miRNA为一类非编码的小分子单链RNA，是脊椎动物细胞中基因表达的重要转录后调节因子，部分miRNA参与动脉粥样硬化的形成以及斑块破裂[10]。章丽珠等[11]研究发现，在急性心肌梗死患者外周血中的miR-499明显高于健康对照组和非心肌梗死性胸痛患者，且急性心肌梗死患者血清的miR-499在胸痛发作后持续增高,在胸痛发生10 h后仍然无下降趋势，miR-499与肌钙蛋白呈正相关,与肌酸激酶同工酶无明显相关性。研究表明，巨噬细胞中miR-21最为丰富，当巨噬细胞中不存在miR-21时，会增加miR-21靶基因MKK3的表达，从而促进p38-CHOP和JNK信号的诱导，能增强巨噬细胞凋亡并促进ATP结合盒转运体G1的翻译后降解，缺少miR-21会导致动脉粥样硬化斑块坏死和血管炎症加速[12]。Liao等[13]研究发现，miR-320通过巨噬细胞调节参与MMP的转录调控MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-12的表达。急性心肌梗死患者与非急性心肌梗死患者PCI术前、术后1 h血浆miR-126-5p、miR-145-3p和miR-17-5p水平发现，急性心肌梗死患者上述三项指标明显高于对照组，非急性心肌梗死患者术前、术后1 h血浆miRNAs变化差异无统计学意义，因此，上诉三项指标可能成为诊断急性心肌梗死的标志物[14]。

3 IL

IL是一组由淋巴细胞、单核-巨噬细胞和其他非免疫细胞产生的介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子，大多数IL是促炎症因子，在动脉粥样硬化的炎症反应中发挥重要作用。研究发现缺乏IL-1受体Ⅰ型和载脂蛋白e的小鼠与不缺乏的小鼠相比，动脉粥样硬化斑块表现出明显的不稳定，包括减少斑块平滑肌细胞的含量和覆盖范围，减少的斑块胶原蛋白含量以及增加的斑块内出血。表明IL-1可以促进向外的血管重塑和增强斑块稳定性[15]。IL-6是斑块进展的独立预测因子，IL-6可能是普通人群中进行性动脉粥样硬化的标志，通过促进斑块生长诱发或加重心血管疾病[16]。白云等[17]根据颈动脉彩色多普勒超声结果，将120例颈动脉粥样硬化患者分为斑块稳定组和斑块不稳定组,并选择同期60例正常体检者作为对照组，结果显示斑块不稳定组IL-6水平明显高于斑块稳定组和对照组。Cavusoglu等[18]检测180例急性冠状动脉综合征患者基线血浆IL-8水平，发现基线血浆IL-8是急性冠状动脉综合征患者5年全因死亡率的独立预测因子。

4 TNF-α

TNF-α是一种由巨噬细胞产生的细胞因子，在动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用。研究表明，TNF-α能显著增加内皮细胞的凋亡和炎症因子的表达,其损伤机制可能是通过激活NF-κB、激活蛋白1途径,并抑制内皮型一氧化氮合酶的释放[19]。研究发现B2细胞通过增强巨噬细胞TNF-α的产生来诱导细胞死亡和炎症，从而促进动脉粥样硬化的发展和促进斑块破裂[20]。丛也彤等[21]认为，局部炎症反应可能是导致冠状动脉斑块破裂的重要原因，血清TNF-α水平升高是急性冠状动脉综合征的危险因子之一，可作为判断急性冠状动脉综合征严重程度的指标。另有研究发现，心绞痛患者血清TNF-α水平高于健康者，不稳定型心绞痛患者TNF-α升高更为显著，血清TNF-α可用于判断动脉粥样硬化斑块的稳定程度[22-23]。

5 MCP-1

MCP-1主要由单核细胞和巨噬细胞产生，当机体局部因受到损害而出现炎症反应时，单核细胞和巨噬细胞可分泌大量MCP-1，MCP-1浸润到动脉壁内，是导致动脉粥样硬化迅速进展的重要炎症介质。韩艳等[23]将98例经冠状动脉造影检查确诊的冠心病患者，根据冠状动脉内超声显像的结果分为稳定性斑块组(45例)和不稳定性斑块组(53例)，另选择50例同期健康体检者作为对照组，发现不稳定性斑块组血清MCP-1水平明显高于稳定性斑块组和对照组，因此，认为血清MCP-1可用于判断冠状动脉斑块的易损性。Arakelyan等[24]研究发现，不同患者的血清MCP-1水平存在很大差异，趋化因子水平与动脉粥样硬化危险因素如高血压、糖尿病、吸烟和饮酒之间没有关系，MCP-1也与年龄或性别无关，缺血性中风及心肌梗死患者与健康者相比，血清MCP-1显著升高。研究发现，急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者的MCP-1明显高于稳定型心绞痛患者，MCP-1可能与斑块易损性以及斑块的破裂密切相关[25]。Zhu等[26]研究发现，MCP-1不仅与入院后不同时间点的超敏心肌肌钙蛋白I和超敏心肌肌钙蛋白I峰值呈正相关，而且与ST段抬高型心肌梗死患者心功能的早期改善呈负相关，通过抑制MCP-1的表达，可能是未来治疗心肌缺血的靶点。

6 Gal-3

Gal-3主要参与细胞的生长、趋化、黏附及凋亡等过程，通过促进单核细胞趋化、巨噬细胞活化以及分泌炎性分子，参与动脉粥样硬化的发生和发展，并可能与动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关[27]。彭新涛等[28]将123例经冠状动脉造影确诊的冠心病患者，根据血管内超声检查将其分为易损斑块组93例和稳定斑块组30例,对照组为60例健康体检者，研究发现易损斑块组和稳定斑块组患者血清Gal-3显著高于对照组,易损斑块组血清Gal-3明显高于稳定斑块组；易损斑块组斑块负荷、坏死核心、血管重塑指数、钙化组织比例均高于稳定斑块组,纤维脂质和纤维组织比例均低于稳定斑块组；血清Gal-3与斑块中斑块负荷、坏死核心、血管重塑指数、钙化组织呈正相关,与纤维脂质和纤维组织比例呈负相关，因此，认为冠状动脉斑块的稳定性与血清Gal-3水平的异常升高密切相关,血清Gal-3可作为临床评估冠状动脉斑块稳定性的重要指标。Gleissner等[29]研究发现，在冠状动脉疾病患者中，随着Gal-3结合蛋白的增加，心血管疾病和全因死亡率显著增加，Gal-3结合蛋白水平与心血管疾病和全因死亡率独立相关。Bivona等[30]检测215例急性ST段抬高型心肌梗死患者入院后1 h内和出院时血浆Gal-3水平，发现Gal-3可能是导致动脉粥样硬化斑块形成、不稳定和破裂的部分机制。

7 NF-κB

NF-κB是属于Rel家族的转录因子,是与炎症性疾病密切相关的细胞内信号转导通路。在动脉粥样硬化的各个阶段,活化的NF-κB通过调节下游如细胞因子1、趋化因子等参与动脉粥样硬化的信号转导[31]。腺苷酸活化蛋白激酶α2能通过NF-κB/KLF4促进血管平滑肌细胞表型转换并加重动脉粥样硬化斑块的不稳定性[32]。钟雪焱等[33]通过对48例尸检标本的左右冠状动脉取材，根据斑块纤维帽的厚度和炎性细胞与平滑肌细胞的比例，分为不稳定性斑块组27例和稳定性斑块组21例，检测冠状动脉局部组织中巨噬细胞和平滑肌细胞中NF-κB、IL-1β和TNF-α的表达情况，结果表明，NF-κB在不稳定性斑块组显著高于稳定性斑块组，且NF-κB与IL-1β和TNF-α在不稳定斑块组斑块处的内膜表达呈正相关，认为NF-κB可能是斑块不稳定性的标志物。钟金鹏等[34]研究表明，动脉粥样硬化不稳定斑块组中NF-κB水平高于稳定斑块组和对照组,表明NF-κB升高与动脉粥样硬化斑块的易损性相关。

8 hs-CRP

CRP是主要由肝细胞合成的一种急性期反应物和炎症的非特异性标志物，CRP直接参与炎症、动脉粥样硬化等心血管疾病,是心血管疾病的危险因子与预测因子[35]。hs-CRP与CRP属于同一种蛋白，由于其测定方法更加敏感而命名。研究发现，基线hs-CRP水平是慢性冠状动脉病患者心血管事件残余风险的独立预测因子[36]。袁山旗等[37]研究发现，通过颈动脉超声检查联合检测血管内皮生长因子、MMP-9、hs-CRP水平，可明确动脉粥样硬化斑块病变严重程度及稳定性。付英姿等[38]发现，在急性冠状动脉综合征早期hs-CRP水平已明显升高，hs-CRP可作为心肌肌钙蛋白升高之前诊断心肌缺血的炎性标志物，判断急性冠状动脉综合征患者心功能不全、急性心肌梗死后心肌损伤面积和心肌缺血程度，预测急性冠状动脉综合征患者发生心血管事件和早期心力衰竭的概率。何文俊等[39]研究证明，血浆hs-CRP水平与冠状动脉粥样硬化斑块性质关系密切,hs-CRP升高与斑块易损性呈正相关。Wang等[40]通过检测血清hs-CRP水平发现，急性心肌梗死组和不稳定型心绞痛组血清hs-CRP水平明显高于稳定型心绞痛组和健康人组，急性心肌梗死组血清hs-CRP水平明显高于不稳定型心绞痛组，因此，血清hs-CRP可用于判断动脉粥样硬化斑块的稳定性，对急性冠状动脉综合征预后的评估具有重要价值。

9 小 结

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，炎症反应贯穿动脉粥样硬化的启动、发生、发展、斑块形成、斑块破裂及血栓形成，多种炎症介质相互作用并参与其中。动脉粥样硬化斑块破裂与炎症介质密切相关，炎症介质指标可用于协助心血管疾病的诊断、判断治疗效果以及评估预后。因此，抑制炎症反应在动脉粥样硬化的治疗中具有重要作用，进一步研究炎症介质与动脉粥样硬化斑块破裂的关系对心血管疾病的诊治具有重要临床价值。