北京大学基础医学院姜长涛研究团队发现抑制肠法尼醇X受体——鞘磷脂磷酸二酯酶3轴减轻动脉粥样硬化的新机制

2021年5月3日，北京大学基础医学院姜长涛研究团队在TheJournalofClinicalInvestigation在线发表了题为“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究论文，系统地报道了肠法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)在动脉粥样硬化发生发展中的重要作用，该研究详细阐明了肠FXR通过调控肝胆固醇分解和肠神经酰胺合成加重动脉粥样硬化发生发展的机制，为动脉粥样硬化的临床治疗提供了潜在的分子靶点，为新药的研发提供了潜在的可能。

FXR是一种以胆汁酸为天然配体的核受体，其在动脉粥样硬化中的作用一直是代谢领域悬而未决的关键科学问题。姜长涛教授的研究团队发现临床高胆固醇患者与健康对照相比，肠FXR信号通路显著激活，在小鼠模型中特异性敲除肠FXR能够减轻高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化斑块形成。机制研究显示，肠FXR缺失一方面通过抑制肠FGF19分泌加速肝脏中胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)介导的胆固醇分解代谢，另一方面通过抑制神经酰胺旁路合成关键酶——鞘磷脂磷酸二酯酶3(sphingomyelin phosphodiesterase 3，SMPD3)的转录活性，显著降低肠源神经酰胺的生成。进一步研究揭示肠FXR通过增强子结合的方式直接调控Smpd3基因转录活性，进而促进肠源神经酰胺的生成。该研究提示肠FXR-SMPD3轴有望成为治疗动脉粥样硬化疾病新的干预靶点，并提出肠FXR特异性内源拮抗剂(甘氨熊脱氧胆酸)及SMPD3抑制剂(GW4869)可用于动脉硬化疾病治疗的新策略。