170例巨指(趾)患者临床特点分析

武竞衡，田光磊，田萌萌，陈山林

(北京积水潭医院手外科,北京 100035)

巨指(趾)是一种少见的非遗传性先天性畸形，约占全部先天手足畸形疾病的 1%。巨指(趾)或单独出现或是先天畸形综合征的一部分，以软组织和骨骼的病理性增生肥大为主要特征[1]。由于巨指(趾)畸形病例少见且临床表征多样性，治疗方法及疗效不尽统一，属手外科领域的一个技术难题，目前文献中一直缺少大宗病例总结及流行病学数据。自2006年3月至2019年10月，北京积水潭医院手外科共收治原发巨指(趾)170例，现将回顾性研究分析结果报告如下。

1 资料与方法

一般资料:本组巨指(趾)患者共170例，其中男性100例，女性70例；初次就诊年龄：6个月至49岁，平均年龄5.4岁。其中巨指90例，巨趾80例。病变指、趾较健指、趾粗且长，间或有偏斜畸形，关节运动受限。所有病例均就诊于北京积水潭医院手外科，属于单一中心病例资料。入选标准：单纯性巨指(趾)症；排除标准：有系统性及遗传性疾患的综合征性巨指(趾)，如神经纤维瘤病、先天性淋巴管水肿、动静脉瘘、Proteus综合征、Klippel-Trenaunay综合征或CLOVES 综合征等。

治疗：170例巨指(趾)患者均行手术治疗。144例有详细手术记录，其中47 例行1次手术治疗，65例行2次手术治疗，24 例行3次手术治疗，8例行4次手术治疗。术式包括：单纯切除皮肤及皮下增生脂肪组织的减容术24例；软组织减容+神经切断再吻合术36例；减容+病变指神经切断吻合术+指骨缩容术32例；软组织减容+反取皮植皮30例；减容+骨骺融合15例；截指(趾)7例。

基因突变检测：本研究通过北京积水潭医院医学伦理委员会批准(批准号：201701-12)，并获得患者本人或患儿监护人的知情同意，在170例中选取12例患者手术中切除的皮肤、脂肪、神经及骨组织共38块组织块进行基因检测，取12例患者外周血5 mL作为对照，进行靶向的Sanger DNA测序。对基因突变的类型、编码位点及表达量等数据做归纳分析。

统计学分析：统计病例的发病年龄、性别、出生地、种族、家族史、遗传史、巨指(趾)分布及侧别、并发症、神经及病理特点和基因位点等数据进行描述性分析。

2 结果

发病年龄及性别：170例巨指(趾)患者，出生时即有指(趾)粗大155例，<1岁7例，1～2岁3例，>2岁5例。170例中，男性100例，女性70例，比例约为1.43∶1。巨指90例：男性56例，女性34例，比例约为1.65∶1；巨趾80例：男性44例，女性36例，比例约为1.2∶1。

发病地区及种族：在170例巨指(趾) 患者中，15例来自北京市，30例来自河北省，20例来自东北三省，16例来自山东省，16例来自山西省，10例来自安徽省，11例来自广东省，15例来自河南省，8例来自陕西省，29例分散在其他各省。68例来自乡村，102例来自城区，比例约为1∶1.5。全部患者均为汉族。

家族史及婚育史：本组患者均否认有家族史，也无近亲婚育史。妊娠期否认有感冒发烧史、外伤史及特殊检查史。

受累指(趾)分布：170例巨指(趾)中，单侧发病153例：巨指79例，巨趾74例；双侧17：巨指11例，巨趾6例。左侧88例，右侧82例。单指(趾)35例，多指(趾)135例。巨指中，中指病变最多(52指)，其次为示指(43指)、拇指(24指)、环指(21指)及小指(10指)；巨趾中，第3趾受累最多(51趾)，其次为第2趾(44趾)、第1趾(28趾)、第4趾(13趾)及第5趾(2趾)。

生长速度：170例巨指(趾)中，生长速率同健指(趾)，即静止型巨指10例；生长速率大于健指(趾)，即进展型巨指(趾)160例：巨指80例，巨趾80例。10例静止型巨指(趾)均为出生后即有，而进展型巨指(趾)发病时间不一，出生即有145例，≤2岁10例，>2岁5例。

神经改变：在144巨指(趾)患者手术记录中，94例有病变指(趾)神经的详细描述。49例巨指中，指神经及其分支均粗大，其中28例手掌及前臂远端的正中神经也粗大。45例巨趾中，18例巨趾趾神经增粗，27例神经均无明显变化。

并发畸形：巨指合并并指7例，其中巨示指、中指并指3例，中指、环指并指4例；巨趾合并并趾10例，其中巨第2、3趾并趾9例，巨3、4趾并趾1例。

X线片检查：170例巨指(趾)患者中，病变指(趾)骨的长度与宽度均增加，髓腔增大，其中并掌骨粗大10例，跖骨粗大23例。

病理检查：本组170例中40例有病理检查结果，均为脂肪组织瘤样增生、神经外膜和束膜纤维变性、神经束间脂肪浸润，髓鞘及轴索正常。

基因检查结果：采用靶向Sanger DNA测序方法，在12例患者中发现9例PIK3CA基因突变,二代测序使得PIK3CA基因突变的检测阳性率进一步提高，增加了1例携带p.Glu453Lys的患者。突变阳性患者的所有脂肪组织中都检测到突变，其次是神经组织和皮肤。在12份外周血DNA样本中，均未检测到PIK3CA基因突变。在所有检测的病变组织中，PIK3CA基因突变水平为7%～27%，证明了基因的突变方式为马塞克式突变(masaic mutation)，且仅发生在体细胞和受累的指(趾)中。具体基因突变率为：脂肪中 16%±6%，皮肤中 18%±5%，神经中 23%±4%。突变的位点包括 p.His1047Arg(4例),p.His1047Leu(2例),p.Glu545Lys(2例)，p.Glu542Lys(1例)和 p.Glu453Lys(1例)。

3 讨论

本研究是对170例巨指(趾)病例进行描述性分析,从临床表现及病理上看当属单纯性巨指(趾)[1]。在本组病例中，均未见巨指(趾)与遗传、种族、地域有关的证据,男性发病多于女性(1.43∶1)。

单纯性巨指(趾)：以巨指(趾)为主要临床表现，不合并有全身性病症，分为神经区域性和脂肪瘤性巨指(趾)两种类型。生长可分为静止型或是进展型[2-3]。本组病例中，单侧发病为主，左侧居多。若以神经论，巨指多发生在正中神经支配区(79.4%)，并伴有正中神经增粗，脂肪增生；巨趾多发生足底内侧神经支配区(89.1%)，部分病例有足底神经脂肪浸润。若以指、趾论，巨指主要累及示指、中指及拇指；巨趾累及第2、3趾。若以数量论，多指(趾)受累是单指(趾)的3.9倍；两指(趾)受累多于三指(趾)，且多为相邻指(趾)，拇指、示指，示指+中指和第2+3趾最多见。本组巨指(趾)分布与文献所报道一致[1,4]。巨拇指易合并大鱼际饱满；手掌及前臂增粗多出现于多指受累的病例；并指畸形较少见，本组中17例(10%，17/170)，与文献中报道的巨指(趾)合并并指发病率为8%～10%相一致[4]，高于我们之前报道的发病率4%[3]。

X线片检查，巨指(趾)骨增长、增粗，髓腔增大。本组病例X线特点与文献报道一致[1]。Barsky[5]认为巨指(趾)仅累及指(趾)的全部结构。Kalen等[4]和Ofodile等[6]均报道了掌(跖)骨受累的病例。Khanna等[7]认为掌(跖)骨受累仅见于进展型。本组掌(跖)骨受累均为进展型巨指(趾)，并且跖骨受累病例明显多于掌骨。

目前治疗巨指(趾)仍以手术为主，疗效文献报道不一[1,8]。Ishida等[9]报道了25例脂肪纤维瘤病性巨指(趾)，术后平均随访23年，65%的病例至少需两次手术。Kalen等[4]等回顾分析了115例巨指(趾)病例：63例巨指中47例患者共行99次手术(平均2.11次/人)，16例截指；52例巨趾患者中26例最终行截趾术，术后患足可穿健足尺码的鞋，无痛性跛行。Khanna等[7]报道了16例巨指(趾)，静止型8例均行一次手术，术后功能及外观均得到良好改善；而进展型8例均行多次手术治疗，且术后效果不理想。在本组病例中，97例患者经历了至少两次手术，尤其是进展型巨指(趾)，治疗结果并不理想且需要多次手术。由于每个患者的巨指(趾)表现不同，目前没有统一的治疗方案，大多依赖于医生的经验，因此术后疗效也不统一[10-11]。

Ofodile等[6]认为巨指(趾)神经的受累与不同的病因相关，但没有明确的证据来证实其分子发病基础，直到单纯性巨指(趾)与PIK3CA的基因突变被发现之后[12-13]。在本组病例中，对12例患者的脂肪、神经及皮肤组织进行了PIK3CA基因突变分析，10例携带有PIK3CA基因突变。PIK3CA基因突变在脂肪组织中突变率最高，其次是皮肤和神经组织。受累脂肪、神经及皮肤组织均为理想的基因检测组织来源。本组病例中发现的基因突变位点p.His1047Arg、p.His1047Leu、p.Glu535Lys 和p.Glu542Lys与文献中报道的与PIK3CA相关的节段性过度生长突变位点相一致，均为功能获得性、致病性的基因突变，属于肿瘤中常见突变位点[12-13]。同时我们发现了p.Glu453Lys位点的突变。基因检测的结果验证了我们的假设，即PIK3CA基因突变和单纯性巨指(趾)具有极高的相关性。在单纯性巨指(趾)中发现PIK3CA获得性功能性突变不仅从分子领域开拓了对该疾病的理解，并且为今后在分子靶向治疗方面也提供了机会[14-15]。

本文的局限性在于全部的病例资料来自于单一中心，这样会对临床的评估带来偏差。除此以外，基因的检测仅为最新入组的病例。我们希望能更完善巨指(趾)的基因检测技术，进一步指导临床诊断和治疗，在此基础上对具有相似表现的病例进行分类和全面的评估。