中药联合心境稳定剂治疗双相情感障碍的系统评价*

张瑞环，何 旭，姚 震，陈 钧

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710000）

双相情感障碍（bipolar disorder，BD）作为精神疾病中的常见致残病，具有发病率高、致死率高、误诊率高、疾病负担重的特点[1]，初次发病多在青春期晚期、成年早期。研究显示[2]BD造成的伤残损失寿命年（years lost to disability，YLD）负担为990万年，位列全球YLD的第16位。BD-I型以至少存在1次躁狂发作；BD-Ⅱ型是以过去或现在有过轻躁狂发作，但持续时间或程度较轻，不伴有精神病性症状，同时有过抑郁发作。调查发现BD-I的终生患病率约为0.87%，BD-Ⅱ型约为0.67%[3]。目前认为BD共病代谢性疾病发病率高[4-5]，且治疗BD的药物，特别是第2代抗精神病药可同时导致体质量和代谢障碍问题增加，当前还没有针对性的有效预防措施。目前认为外周及神经炎症、氧化应激等是构成BD发病的严重危险因素[6]。目前治疗BD的药物心境稳定剂——对躁狂和抑郁（即躁郁症）具有双向调节、稳定病情、预防复发作用的药物，虽然具有一定的临床疗效，但因残留症状的持续存在也会增加复发风险[7]，所以消除残留症状也是治疗的最优目标。同时，即使BD获得正确的诊疗，其复发率仍居高不下，易发展为情感性慢性精神疾病，从而导致患者精神痛苦、功能缺陷[8]。因此，希望通过本次文献研究，探索中药联合心境稳定剂在BD治疗中的疗效、不良反应及相关量表评分和潜在机制效应，从而为中药联合心境稳定剂实现更好地控制BD的症状，预防复发，降低复发率、致残率、病死率提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：临床随机对照试验；（2）研究对象：①符合BD的诊断，参照《中国精神疾病分类方案与诊断标准》诊断标准[9]，符合BD中双相Ⅰ、Ⅱ型的诊断标准；②资料完整，能进行有效的数据提取；③对照组采用心境稳定剂，试验组联合中药；④患者的性别、年龄、来源不限定。（3）干预措施：试验组采用中药联合心境稳定剂治疗。中药治疗中，药材、药味、药量、剂型不限；对照组采用心境稳定剂治疗，具体的心境稳定剂药物、药量、剂型及频数不限。

1.2 排除标准（1）缺乏对照组；（2）重复发表的文章；（3）试验组和对照组干预措施设计不合理；（4）结局指标缺失严重，纳入文献无统计意义。

1.3 文献检索 检索中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、中国知网（CNKI）、万方数字化期刊库、PubMed和Cochrane Library。中文检索词为双相障碍、躁郁症、中药。英文检索词为bipolar disorder，manic-depressive psychosis，traditional Chinese medicine。所有库的检索时间为建库至2020年10月5日。

1.4 文献筛选 文献检索筛选及评价由两名人员完成。首先，通过阅读标题、关键词、摘要，快速剔除不符合要求文献；其次，对纳入文献进一步阅读评判，明确是否符合纳入标准，然后对纳入文献的结果进行交叉核对，进一步剔除不符合纳入标准的文献；若存在分歧文献，可通过第三方介入，讨论、决定其是否纳入。

1.5 文献评价策略 评价按Cochrane系统评价员手册5.0.2版质量评价标准，包括：随机分配方法、分配方案隐藏、研究对象/治疗方案实施者及研究结果测量者是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源，分别按低度偏倚、高度偏倚和偏倚情况不确定评价。

1.6 结局指标 主要结局指标：（1）痊愈率、总有效率；（2）不良反应事件发生率（包括副反应、实验结果异常等）。次要结局指标：（1）躁狂量表评分，包括倍克-拉范森躁狂量表评分（bech-rafaelsdn mania rating scale，BRMS）、杨氏躁狂量表评分（young mania rating scale，YMRS）；（2）抑郁量表评分，包括汉密尔顿抑郁量表评分（hamilton depression scale，HAMD-17或24）、Zung抑郁自评量表评分（self-rating depression scale，SDS）；（3）生活质量健康状况调查简表评分（short form of 36，SF-36）；（4）血清相关标志物，包括IL-1β、TNF-α。主要指标中，临床疗效均基于各量表评分后获得，按等级资料处理为痊愈、显效、有效、无效4个等级，去除无效统称为总有效率。

1.7 统计学方法Meta分析采用RevMan5.3软件。通过对各研究间异质性判定，若I2≤50%、P>0.1时，认为异质性较小，选用固定效应模型；反之，选用随机效应模型并通过敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源。连续性变量采用加权均数差（WMD）；若测量单位不一，采用标准化均数差（SMD）；分类变量采用相对危险度（RR），各效应量均用95%可信区间（CI）表示，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 按纳入和排除方法，最终纳入21篇RCT，共1 885例患者，文献筛选流程见图1，纳入文献的一般特征见表1。

表1 纳入文献一般特征

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价 纳入21篇文献，根据Cochrane推荐的随机对照试验质量评价标准评价，结果显示2篇[11,28]采用就诊或入院或入组的先后随机分配的方法，13篇[10,12,14-18,20,22,24-25,27,29]采用随机数字表法，3篇[13,26,30]仅提及随机字样，未说明具体随机方法，1篇[19]采用多中心随机分配的方法，1篇[23]采用随机区组化分组；1篇[21]随机分配不当，根据治疗方案分组。1篇[19]提及分配隐藏，未交代具体隐藏方法。1篇[14]因未报告观察指标，未能判断选择性报告，其余文献无明显的选择性报告。纳入文献中仅有1篇[19]提及盲法，通读全文未发现设盲对象，其余文献盲法不清。3篇[10,19,25]提及退出及脱落情况，并对具体原因进行说明，其余文献无脱落或退出病例，1篇[25]采用意向治疗分析、安全集评价安全、Ridit分析。（见图2～3）

图2 纳入文献的偏倚风险比例分析

图3 纳入文献的偏倚风险汇总

2.3 主要结局指标Meta分析 受疗程差异对主、次要结局指标的影响，将疗程按4～6周和8周～3个月分别进行Meta分析，以减小异质性的来源。

2.3.1 痊愈率

2.3.1.1 4～6周痊愈率7篇[14,18,23-25,27-28]文献报告了4～6周痊愈率，共559例患者，1篇[24]统计4、6周痊愈率，合计8项研究进行统计分析，共622例患者。各研究间异质性较小（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组痊愈率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.32，95%CI（1.09，1.61），P=0.005]。（见图4）

图4 4～6周痊愈率比较森林图

2.3.1.2 8周～3个月痊愈率11篇[10,12-13,15,20,22,24-27,30]文献报告了8周～3个月痊愈率，共932例患者，各研究间异质性较小（P=0.30，I2=16%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组痊愈率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.50，95%CI（1.26，1.79），P＜0.000 01]。（见图5）

图5 8周～3个月痊愈率比较森林图

2.3.2 总有效率

2.3.2.1 4～6周总有效率6篇[14,18,23-25,27]文献报告了4～6周总有效率，共503例患者。1篇[24]统计4、6周总有效率，计7项研究进行分析，共566例患者。各研究间异质性较小（P=0.41，I2=1%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.24，95%CI（1.12，1.37），P＜0.000 1]。（见图6）

图6 4～6周总有效率比较森林图

2.3.2.2 8周～3个月总有效率15篇[10-13,15-16,19-22,24-27,30]文献报告了8周～3个月总有效率，共1 341例患者。各研究间异质性较小（P=0.37，I2=8%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI（1.19，1.32），P＜0.000 01]。（见图7）

图7 8周～3个月总有效率比较森林图

2.3.3 不良反应事件发生率7篇[11-12,15-16,25-26,29]文献报告了不良反应事件发生率，共629例患者。各研究间异质性较小（P=0.24，I2=25%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组不良反应事件发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.47，95%CI（0.33，0.67），P＜0.000 1]。（见图8）

图8 不良反应事件发生率比较森林图

2.4 次要结局指标 躁狂量表包括BRMS、YMRS，抑郁量表评分包括HAMD和SDS评分，将4种评分方法归结为两类，且各类间量表评分相近，故同类量表评分采取合并进行Meta分析。

2.4.1 躁狂量表评分

2.4.1.1 4～6周躁狂量表评分6篇[14,18,20,23,27,29]文献报告了4～6周躁狂量表评分，共522例患者。1篇[23]统计4、6周的评分，计7项研究进行分析，共608例患者。各研究间异质性较大（P＜0.00001，I2=95%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组躁狂量表评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.52，95%CI（-5.19，-1.85），P＜0.000 1]。（见图9）

图9 4～6周躁狂量表评分比较森林图

2.4.1.2 8周～2个月躁狂量表评分10篇[10,12-13,15-17,20-22,27]文献报告了8周～2个月躁狂量表评分，共940例患者。各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组躁狂量表评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.46，95%CI（-5.30，-1.16），P=0.000 2]。（见图10）

图10 8周～2个月躁狂量表评分比较森林图

2.4.2 抑郁量表评分7篇文献[11,13,15,24-26,28]报告了抑郁量表评分，共502例患者。1篇[24]统计了4、6、8周的抑郁量表评分，1篇[25]统计了4、8周的抑郁量表评分，计10项研究进行分析，共706例患者，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=89%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组抑郁量表评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.76，95%CI（-5.16，-2.37），P＜0.000 01]。亚组分析提示：试验组在4～6周抑郁量表评分低于对照组[MD=-3.00，95%CI（-4.88，-1.12），P=0.002]；试验组在8周～2个月抑郁量表评分低于对照组[MD=-4.27，95%CI（-6.23，-2.31），P＜0.000 1]；两亚组之间比较，差异无统计学意义（P=0.36）。（见图11）

图11 抑郁量表评分比较森林图

2.4.3 SF-36评分 有3篇[10,16,21]文献报告了SF-36评分，共320例患者。各研究间异质性较大（P=0.008，I2=79%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组SF-36评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=15.85，95%CI（11.07，20.64），P＜0.000 01]。（见图12）

图12 SF-36评分比较森林图

2.4.4 血清TNF-α含量4篇[10,12,15,22]文献报告了血清TNF-α含量，共382例患者。各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组血清TNF-α含量低于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.59，95%CI（-8.88，-4.30），P＜0.000 01]。（见图13）

图13 血清TNF-α含量比较森林图

2.4.5 血清IL-1β含量4篇[10,12,15,22]文献报告了血清IL-1β含量，共382例患者。各研究间异质性较大（P＜0.000 1，I2=86%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组血清IL-1β含量低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.15，95%CI（-3.96，-2.33），P＜0.000 01]。（见图14）

图14 血清IL-1β含量比较森林图

2.5 发表偏倚评估 分别绘制8周～3个月痊愈率、总有效率的发表偏倚漏斗图，发现散点均呈偏态分布，可能存在发表偏倚。（见图15～16）

图15 8周～3个月痊愈率发表偏倚的漏斗图

图16 8周～3个月有总有效率发表偏倚的漏斗图

2.6 敏感性分析 采用逐一剔除单篇文献方法进行敏感性分析，分析发现：（1）4～6周痊愈率、4～6周总有效率、8周～3个月总有效率、不良反应事件发生率均在剔除李良等[25]文献，异质性明显减小，采用固定效应模型分析；（2）4～6周躁狂量表评分、8周～2个月躁狂量表评分、亚组8周～2个月抑郁量表评分，均逐一剔除文献，异质性无明显改变，其结果相对稳定；亚组4～6周抑郁量表评分在剔除李良等[25]文献，异质性减小，采用固定效应模型分析。（3）8周～2个月SF-36评分中，剔除陈志翔等[10]文献，异质性明显减小，采用固定效应模型分析。（4）8周～2个月血清TNF-α、IL-1β含量分别剔除黄桥生等[22]、王昉等[12]文献后，异质性减小，其中血清TNF-α含量可采用固定效应模型分析；而血清IL-1β含量仍存在异质性，继采用随机效应分析。以上敏感性分析结果见表2～3。其分析结果P值均小于0.05，表明差异有统计学意义，结论同前。其分析分别与上述结果比较，异质性发生改变，但其结论均未发生改变。

表2 剔除文献后采用固定效应模型的Meta分析

表3 剔除文献后采用随机效应模型的Meta分析

3 讨 论

双相情感障碍（BD），又称躁郁症，是以抑郁或（和）躁狂两个时相组成，其特点为两个时相交替出现、反复循环，或以混合方式出现,呈现周期性、缓解性特点,间歇期可表现为精神活动如常人。BD在临床的情感障碍中约占50%[31]，此病有明显发作性、复发性特点，易致疾病慢性化，导致患者人格改变及社会功能受损。目前治疗BD的单一的西药往往难以实现疗效，常需联合用药治疗。对躁郁症具有双向调节的药物——心境稳定剂，这类药物临床疗效确切，但也存在副作用大、药物减量难、患者依从性差、价格昂贵等限制因素[32]。同时，BD的治疗中，除了保证安全有效外，还需稳定情感障碍时相、消除残留症状，不致情感转相及反复发作。因此，寻求多成分、多靶点、多途径的中药联合心境稳定剂，有效提高疗效，保证用药安全，降低治疗费用成本，提高患者的依从性，具有重要临床意义。

BD在中医典籍的描述多属于情志异常、躁狂错乱为主的“癫狂”和以心境失疏的“郁证”。其病位类证素有脑、心、肝、脾、胃、肾，病性类证素有火热、阴虚、气滞、气虚、痰,病性以火热为主，病位以心、肝为要；病机主要为瘀血、痰结闭塞心窍,阴阳失调,形神失控[33-34]。针对BD的火热病性，《内经》有云：“诸躁狂越皆属于火”；李东垣有云：“内伤七情，皆属于热”。火热病机在BD发生中起着重要的作用。尹冬青等[35]认为BD与单相抑郁的本质区别在于BD中内生火热为本质，过剩热量为内生火热来源。这与现代医学认为BD与先天免疫和适应性免疫的促炎状态之间相关联而吻合，如IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10等[36]。治疗上，基于以上中医病位、病机，治法则以疏肝为基，重视滋阴降火、清热泻火以治本，治本重在心肝；辅以祛瘀豁痰，醒神开窍以治标，治标多在脑、脾、胃、肾。选方及药物的加减选择，需结合BD的分型分期，辨证论治，依法选方，因人制宜。

本研究局限性：（1）纳入BD的文献中包括BD-Ⅰ、Ⅱ型及伴有焦虑发作，临床试验基线水平存在一定的差异；（2）多数RCT研究盲法、分配隐藏不清楚，缺乏多中心、大样本RCT研究；（3）干预的中药及心境稳定剂存在一定的差异；（4）结局指标评估的评分中存在同类多样的量表。以上均可能影响Meta分析的结果。

综上文献研究分析，中药联合心境稳定剂与单纯心境稳定剂治疗BD相比较，临床痊愈率、有效率较高；不良反应事件发生率较低，相对更安全；躁狂量表的评分、抑郁量表评分较低；SF-36评分较高；血清炎性相关标志物较低。虽然在研究中躁狂量表的评分、抑郁量表评分的异质性较大，但从主要结局指标及其他次要结局指标来看，中药联合心境稳定剂总体均优于单纯心境稳定剂。因此，中药联合心境稳定剂治疗BD更优。同时，鉴于RCT研究局限性，希望能进一步规范量表的选择，开展高质量、大样本的RCT研究以提高临床证据级别。