“带下六证”辨析联合阴道镜检查甄别宫颈鳞状上皮内病变*

马蔚蓉，刘音吟

（南京中医药大学附属医院/江苏省中医院，江苏 南京 210029）

子宫颈癌（cervical cancer，CC）是全世界妇女死亡的主要病因之一，每年约有53万新发病例和27.5万死亡病例[1]，是中国女性生殖系统发病率最高的恶性肿瘤[2]。目前研究表明，持续性高危人乳头瘤病毒（high risk human papilloma virus，HRHPV）感染与子宫颈癌的发生密切相关，但从最初的HR-HPV感染，经历长期的鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL），最终发展成为宫颈浸润癌，需要约10～15年时间[3]。过程漫长且可干预逆转，宫颈SIL的治愈率可达到95%以上[4]。因此早期筛查、早期诊断、早期治疗，使得子宫颈癌可防可控。对于HPV感染和/或液基薄层细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT）结果异常的初筛患者，转诊阴道镜，镜下对宫颈病变部位、范围的抓取，对图像特点的分析，适时的组织活检，是发现宫颈SIL特别是高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的关键环节。但阴道镜检查存在主观性，与医师的经验直接相关，其假阴性率（遗漏HSIL或浸润癌的比例）为13%～69%[5]，取决于阴道镜医生的专业知识和活检组织的选取，因此阴道镜下图像甄别技巧和质控越来越受到重视。对宫颈SIL及时有效筛查和治疗，是中医“既病防变”理论的着重体现。准确的辨证分型是取得良好疗效的保证，根据其临床表现，隶属于中医妇科学“带下病”“癥瘕”范畴，但尚无明确分型。鉴于历代医家多认为带下量多从脾虚湿盛、脾虚肝郁、阳虚寒湿、阴虚湿热等角度辨证，带下量少从肝肾亏虚、血枯瘀阻等角度辨证，由此归纳“带下六证”，即湿热、湿毒、血瘀、脾虚、肝郁和肾虚六大证素。本研究回顾性分析154例宫颈SIL，统计低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepthelial lesion，LSIL）和HSIL中“带下六证”的分布，阴道镜下图像特点，并对于风险程度高，需手术治疗的HSIL，分析阴道镜下各征象，以及高频中医证型与其的相关性，以期中西医结合诊断能提高病变检出率，并为治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）经宫颈筛查及阴道镜检查+宫颈组织活检，病理结果显示为宫颈鳞状上皮内病变，包括LSIL及HSIL；（2）1年以上性生活史；（3）对本次研究知情同意。

1.2 排除标准 未行宫颈活检及颈管搔刮，无病理结果；病理结果为浸润癌；有自身免疫性疾病；下生殖道感染，如细菌、假丝酵母菌、滴虫等感染；取样前1周内进行过妇科检查或者进行阴道冲洗及阴道内用药。

1.3 研究对象 本研究通过医院相关伦理审查。选取2019年10月至2020年6月在江苏省中医院妇科门诊宫颈活检病理诊断为宫颈鳞状上皮内病变的154例女性患者，统计阴道镜检查结果及“带下六证”证素分布。

1.4 研究方法

1.4.1 中医证候诊断标准 参照《夏桂成实用中医妇科学》[6]和《中医临床诊疗术语（证候部分）》[7]制定。“带下病”六大证候：湿热证、湿毒证、血瘀证、脾虚证、肝郁证、肾虚证。对主症、次症、舌脉信息归类，除去相同症状，根据中医术语规范[7]制定具体条目。证候判定由2名副主任中医师职称以上的医师分别进行单独判定，若2者不一致，再增加1名主任中医师进行判定，对2人判定结果进行商定以确定证素。对每例患者确定2～3个证素。

1.4.2 病情分级 根据WHO女性生殖器肿瘤分类（2014）[8]，采用二级分类法，分为LSIL和HSIL。该分类方法取代了原宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）三级分类法，即CIN1、CIN2、CIN3。LSIL相当于CIN1及部分CIN2，HSIL包括CIN3和大部分的CIN2。LSIL常无须特殊处理，但部分患者有进展为HSIL甚至浸润癌的可能。HSIL需行宫颈锥切治疗。

1.4.3 阴道镜检查评价 使用2011年国际宫颈病理与阴道镜联盟（The InternationalFederation for Cervical Pathology and Colposcopy,IFCPC）公布的阴道镜术语[9]评价。转化区类型：Ⅰ型转化区：鳞柱交界完全位于宫颈管外口；Ⅱ型转化区：鳞柱交界部分延伸至宫颈管内，通过辅助手段可完全暴露；Ⅲ型转化区：鳞柱交界完全或部分位于宫颈管内，借助辅助手段不能完全暴露。一级征象：薄醋白上皮，细点状血管，细镶嵌；二级征象：厚醋白上皮，粗点状血管，粗镶嵌；非特异性征象：碘染不着色，糜烂，湿疣等。阴道镜医师评估后，于转化区内和异常征象处进行宫颈组织取材活检，其中Ⅲ型转化区加做宫颈管搔刮。

1.5 统计学方法 运用SPSS 20.0软件进行分析，计量资料以“均数±标准差”（s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验，相关性分析采用多因素Logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料LSIL 87例，年龄20～50（32.90±7.00）岁；孕次0～6（1.80±1.00）次。HSIL 67例，年龄25～47（32.20±5.90）岁；孕次0～5（2.10±1.10）次。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者“带下六证”分布情况LSIL组“带下六证”各证素频率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中频率最高的为脾虚证，其次为湿热证。HSIL组“带下六证”各证素频率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中频率最高的为脾虚证，其次为湿毒证。（见表1）

表1 不同病理级别患者“带下六证”的证素分布情况

2.3 两组患者阴道镜检查转化区类型分布情况LSIL组转化区分布差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅰ型转化区频数最高，其后依次为Ⅱ型转化区、Ⅲ型转化区；HSIL组转化区分布差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅱ型转化区频数最高，其后依次为Ⅰ型转化区、Ⅲ型转化区。（见表2）

表2 不同病理级别阴道镜下转化区类型分布情况

2.4 阴道镜下异常征象、脾虚湿毒证辨析与病理结果HSIL的相关性分析Logistic回归分析显示，厚醋白、粗镶嵌和脾虚湿毒证与HSIL的检出具有相关性（P＜0.05），其余征象与HSIL的检出未见显著相关性（P＞0.05）。（见表3）

表3 阴道镜下异常征象、脾虚湿毒证辨析与病理结果HSIL的Logistic回归分析

3 讨 论

研究提示[10]宫颈HSIL属于可能进展为宫颈浸润癌的癌前病变。需行宫颈锥切切除病灶。而LSIL属于HSIL前的病变，对其二者进行早期诊断和及时治疗在宫颈癌的预防中发挥重要作用。二者均属于中医“带下病”“癥瘕”范畴，从《素问·骨空论篇》中“任脉为病，男子内结七疝，女子带下瘕聚”的论述到《万氏妇人科·赤白带下》中“带下之病，妇科多有之……白者属湿，兼虚兼痰治之”及《傅青主女科》中“夫带下倶是湿症，而以带下名者，因带脉不能约束而有此病，故以名之”，均揭示了带下病总病机为任脉受损，带脉失约，脾虚湿邪为患。具体而言，湿热、湿毒外侵（HPV感染），留滞于子门、阴户，或素体脾虚，无以化湿，水湿内停，湿浊内生。肝郁易致气滞，气滞则痰凝血瘀，瘀久化热，加之痰湿日久生热，湿热毒凝滞，毒邪胶着难解（HPV持续感染，难以清除），而成癥瘕（HPV持续感染致宫颈SIL），癥瘕日久，元阴元阳俱损，瘀毒、瘀热内蕴，终成癌瘤（宫颈癌）。本研究结果显示，LSIL组脾虚证频数最高，其次为湿热证；HSIL组，脾虚证频数最高，其次为湿毒证。提示脾虚湿邪留滞是宫颈SIL的发病基础，符合带下病总纲。随着LSIL到HSIL病变的深入，湿热进展为湿毒，符合HPV持续感染，难以清除，致宫颈病变升级的规律。并提示脾虚湿热证对LSIL的甄别，脾虚湿毒证对HSIL的甄别，有一定的参考价值。这与国内相关研究结果一致。如赵阅等[12]用加味二妙颗粒联合辛复宁治疗脾虚湿热型慢性宫颈炎伴HR-HPV持续感染，结果显示可有效清除持续感染的高危型HPV，改善中医临床证候。陈翊等[13]使用郑氏经验方扶正清毒颗粒，联合重组人干扰素α-2b栓治疗宫颈CIN1及以下病变，结果显示能改善宫颈HR-HPV临床症状期感染转归。沈曼娜等[14]从“阳化气，阴成形”理论和“炎-癌转化”学说论述宫颈癌前病变向宫颈癌的转归，认为在阳不化气早期，痰、瘀、毒始结，以虚实夹杂为主，治疗应采取扶正与化痰散结、活血化瘀、清热解毒共施，可防止机体局部气血津液代谢进一步紊乱，防止癥瘕积聚发生。

阴道镜检查是在HPV和/或TCT初筛发现异常后，进一步检查和活检的重要操作，但其存在一定局限性，阴道镜检查是阴道镜医师将初筛结果与阴道镜图像对比，逻辑思考与临床判断的过程，在宫颈癌预防中处于核心地位，但其准确性和可重复性受到一定限制[15]。对于转化区、各征象、宫颈管内病灶等的判断存在主观性和一定的漏诊率，而过度的活检，又增加有创操作。所以关于阴道镜下宫颈图像的判读，一直是阴道镜质控的重点和难点。转化区是宫颈柱状上皮被新化生的鳞状上皮所取代的区域，本研究结果显示两组Ⅰ、Ⅱ型转化区频数均高于Ⅲ型转化区，这与转化区中宫颈鳞状上皮化生有利于HPV复制而致宫颈病变[16]有关，且Ⅰ、Ⅱ型转化区相当于完全可见的转化区，在此区域活检会增加病变检出率。Ⅲ型转化区，相当于不完全可见转化区，病灶可能藏匿于宫颈管内，需行宫颈搔刮，而宫颈搔刮属盲刮，且腺性病变呈跳跃性，遂检出率下降。对于风险程度较高的HSIL，阴道镜下对转化区进行分型，发现可疑病灶并活检，是重要环节[17]。病变位于转化区内相对于转化区外，被认为是HSIL或浸润癌的独立预测因素[18][OR=8.60，95%CI（1.2，63.4）]。本研究结果提示Ⅰ、Ⅱ型转化区区域的活检，可以提高HSIL检出率，与其他中心报道[18]阴道镜下未见病变但转化区为Ⅰ、Ⅱ型及TCT异常的女性，随机多点活检可提升其宫颈HSIL检出率的结果一致。此外，鳞状上皮细胞核蛋白和角蛋白的含量决定醋白试验的结果，醋白上皮的厚薄是鉴别低级别病变与高级别病变的基础[19]。研究[20]发现醋白上皮厚度＜139 μm者，阴道镜检测癌前病变的敏感性为31%，而厚度＞441 μm者，敏感性为94%。镶嵌是来自基质的异常血管包绕有病变的上皮，镜下呈现出的与表面平行，不规则的效果，提示病变的可能性。本研究Logistic回归分析提示厚醋白、粗镶嵌与HSIL具有相关性（P＜0.05），提示了加强这两个征象的识别，有助于提高HSIL检出率。而其余征象与HSIL的检出未见显著相关性（P＞0.05），可能与其余征象甄别HSIL特异性、敏感度低有关。

证是疾病萌发、发生、发展过程中某一阶段病理的概括，有效辨别“证型”，是遣方用药的基础。本研究结果显示脾虚湿毒证与HSIL具有相关性，提示中医辨证的介入，联合阴道镜检查，可能增加对宫颈病变的预判，且对于后期的治疗，健脾化湿解毒以扶正驱邪的应用，相较于一味的抗HPV病毒，患者可能更为获益。

2020年11月WHO发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，指明了3个关键措施、疫苗接种、筛查和治疗。HPV疫苗尚未完全覆盖，经济落后地区初筛不足，以及抗HPV病毒药物的疗效限制，近年来中医药对于宫颈病变的干预，愈发凸显。筛查和治疗有赖于中西医结合干预。提高阴道镜下图像甄别和活检定位的质控基础上，适时引入“带下六证”辨析，特别出现脾虚、湿热、湿毒等证素，有利于预判宫颈病变程度。本研究为中医辨证联合阴道镜检查甄别宫颈SIL，提供了一定的临床数据。