开郁正元散联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌30例临床观察*

何刘鑫，侯延军，周水金，杨 恒，余 惊，汪 波

（九江市中医医院，江西 九江 332900）

目前肺癌在我国发病率和死亡率均排在了恶性肿瘤的第1位，肺癌新发的病例占全球癌症年发病例数的30%左右，其中80%左右为非小细胞肺癌，且大部分发现时已经是晚期。目前治疗肺癌的手段越来越多，其中靶向治疗尤为重要。但是临床上有部分患者出现无效，或者服用靶向药物一段时间后出现耐药的现象，严重影响患者的生存质量，故临床上一直在寻找能够起到协助治疗作用的治疗手段和思路，补充靶向药物的不足和降低靶向药物的副作用。我院运用开郁正元散联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照《中西医结合肿瘤学》[1]中肺恶性肿瘤的诊断标准，分期标准按照TNM国际分期及TNM临床分期；中医诊断标准参照《中华中医药学会标准·肿瘤中医诊疗指南》[2]中肺癌脾虚痰湿证诊断标准。

1.2 纳入标准（1）符合本病中西医诊断标准；（2）愿意接受口服中药，并配合随访的患者；（3）预计生存期≥2个月；（4）年龄25～82岁；（5）KPS评分≥70分；（6）既往接受过肿瘤专科至少2次系统化疗后出现进展或者复发的晚期非小细胞肺癌患者，对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的患者经过相应的靶向药物治疗后进展，且至少接受过2种系统化疗；（7）TNM分期属于Ⅲ期或者Ⅳ期；（8）签署了研究知情同意书。

1.3 排除标准（1）存在严重心、肝、肾等脏器功能损害，药物控制不理想的高血压病、出血倾向、凝血功能异常及尿蛋白定量＞1.0 g/24 h；（2）对中药成分过敏的患者；（3）预计生存期＜2个月的患者；（4）患者有不易控制的精神病；（5）TNM分期属于Ⅰ期、Ⅱ期者。

1.4 研究对象 本研究通过医院伦理委员会审查（2019034），选择2019年8月至2020年7月我院肿瘤科门诊及住院治疗的晚期非小细胞肺癌患者共60例，将患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 口服安罗替尼（商品名：福可维；生产厂家：正大天晴药业集团），12 mg/次，1次/d，口服2周停药1周。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上，口服开郁正元散，方药组成：白术10 g，陈皮10 g，青皮5 g，香附10 g，山楂10 g，海蛤粉10 g，桔梗10 g，茯苓10 g，延胡索10 g，神曲10 g，砂仁10 g，麦芽10 g，甘草10 g。水煎服，1剂/d，分早晚2次饭后服用。

两组均以3周为1个疗程，2个疗程后进行病情评估。

1.6 观察指标

1.6.1 KPS评分评定标准[3]显效：治疗后比治疗前提高20分以上；有效：治疗后比治疗前提高10～20分；稳定：治疗后比治疗前提高不足10分或者没有变化；无效：治疗后比治疗前下降。总有效率=[（显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

1.6.2 不良反应 从首次用药开始，观察两组患者有无高血压、高脂血症、手足皮肤反应、口腔黏膜反应等不良反应，连续观察2个疗程。

1.7 疗效标准 根据实体瘤反应评价标准（RECIST 1.1）[4]评定。完全缓解（CR）：所有病灶消失；部分缓解（PR）：靶灶最长径之和与基线状态相比较至少减少30%；稳定（SD）或无变化（NC）：介于PR和PD之间；病变进展（PD）：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%或出现1个或多个新病灶。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.8 统计学方法 通过SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析处理，计量资料用（±s）表示，符合正态分布和满足方差齐性者采用两独立样本t检验，否则采用Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者的性别、年龄、病程、有无吸烟史、有无化疗史、有无靶向治疗、有无远处转移、血压、血脂等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗后KPS评分比较 对照组总有效率为30.00%（9/30），治疗组总有效率为66.67%（20/30），治疗组总有效率高于对照组（χ2=8.234，P=0.041）。（见表2）

表2 两组患者治疗后KPS评分比较（例）

2.3 两组患者治疗后实体瘤疗效比较 对照组总有效率为10.00%（3/30），治疗组总有效率为40.00%（12/30），治疗组总有效率高于对照组（χ2=7.904，P=0.048）。（见表3）

表3 两组患者治疗后实瘤体疗效比较（例）

2.4 两组患者用药安全性比较 治疗过程中治疗组发生的不良反应较少，总发生率为6.67%（2/30），对照组患者用药不良反应发生率为23.33%（7/30），治疗组低于对照组，差异有统计学意义（χ2=9.000，P=0.029）。（见表4）

表4 两组患者用药安全性比较（例）

3 讨 论

肺癌目前居于全球恶性肿瘤死亡的首位，按照其组织病理学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占80%以上。目前对于非小细胞肺癌治疗仍为世界性难题，绝大多数患者发现时已经是晚期[5-7]，晚期患者5年生存率难以超过5%[8]。以往晚期非小细胞肺癌的治疗方式主要是化疗和放疗，近几年来，随着EGFR、BRAF基因突变，ALK、ROSI、RET基因重排，以及KRAS激活突变等相关药物的出现，有效地延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存周期。盐酸安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，对血管形成相关的激酶具有抑制作用[9]，2018年5月8日被国家食品药品监督管理总局批准用于肺癌的三线及以上治疗，且被中国临床肿瘤学会纳入指南使用[10]，但是同时伴有副作用的产生和耐药的风险。谢婷婷等[11]报告因使用安罗替尼致急性心肌梗死可能性大，予以停药后对症治疗得到改善，考虑VEGF与信号通路的抑制与内皮表皮完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活有关。王园姬等[12]报告有患者服用安罗替尼后，发生了严重的手足皮肤反应、高血压及高脂血症，通过减量或停用安罗替尼、降血压和降血脂治疗等，上述症状得到明显缓解。故医学工作者一直在探索如何降低安罗替尼的副作用和提高整体的治疗效果。

肺癌可归属于中医学“肺积”范畴，其病机为本虚标实，本虚以正气不足尤其以后天中焦脾虚湿胜为基础，土不生金为关键。脾胃乃后天之本，气血生化之源，机体五脏六腑之气出入升降的枢纽，治则遵循五行相生规律“虚则补其母”的原则制定为培土生金之法，通过健运脾胃而补益肺气，使得脾运化如常，土旺则金生，肺虚之候得以恢复，既可以扶正治本，又能健脾化痰祛邪。标实以痰为主，痰为体内津液输布障碍所致，有有形与无形之分，“怪病多痰”“痰为百病之源”，痰气交阻，气血失和，气滞血瘀，痰浊与瘀血内结，肿块形成，故形成癌肿[13]。李梴所著的《医学入门》中提出了重在治痰，李梴在治疗癥瘕的过程中认为：“凡攻击之药，病重病受，病轻胃气受之而伤矣。或云待块消尽而后补养，则胃气之存也几希。”故其表明：“善治癥瘕者，调其气而破其血，消其食而豁其痰，衰其大半而止，不可猛攻峻施，以伤元气。宁扶脾正气，待其自化”，从而创立了开郁正元散。开郁正元散具有健脾补肺、燥湿化痰的功效，适用于肺癌脾虚痰湿证。方中白术补气健脾；陈皮燥湿健脾化痰；青皮破气消积；香附理气调中；山楂行气散瘀，消食和胃；海蛤粉清肺化痰，软坚散结；桔梗宣肺祛痰；茯苓渗湿健脾；延胡索活血行气，化积止痛；神曲、麦芽消食和胃；砂仁理气，化湿，温中；甘草调和诸药。全方一则健脾补肺，“补土生金”，肺宣发肃降得以恢复；二则理气、活血、化积之药物共用，气血运行能够通畅，则癥瘕得除；三则防止理气、活血、化积之类药物太过伤胃气，同时配合消食和胃的中药，祛邪而不伤正。诸药合用，共奏健脾补肺、燥湿化痰之功。

现代药理研究表明，白术内酯Ⅲ可能通过调节Bax/Bcl-2凋亡信号通路，促进Bax、Caspase-9、Caspase-3等基因表达，抑制Bcl-2基因及蛋白表达，从而促进结肠癌HCT-116细胞发生凋亡[14]；陈皮提取物对人肺癌细胞具有抑制作用[15]；茯苓多糖可通过调节EGFR基因的表达来辅助增强长春瑞滨和顺铂对肺癌的治疗效果，降低化疗的副作用[16]；桔梗皂苷D能使肺癌细胞在TRAIL的治疗下易于形成死亡受体复合物，进而诱导肿瘤细胞进入凋亡程序[17]；山楂酸通过诱导凋亡来实现抑制肺癌95D细胞的增殖[18]；香附挥发油可通过诱发细胞内钙超载、氧化应激和抑制ATP生成，上调Bax/Bcl-2比值，激活内源性凋亡通路，加速A549的细胞凋亡[19]；延胡索中的其他成分如小檗碱具有显著诱导细胞凋亡的作用，对U937等多种肿瘤细胞具有较强的抑制作用[20]。开郁正元散可能具有抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡的作用。

本研究结果表明，两组患者瘤体体积降低，KPS评分均改善，且治疗组在降低瘤体大小方面总有效率高于对照组（P＜0.05），在改善KPS评分方面总有效率高于对照组（P＜0.05）。用药安全性方面，两组患者不良反应均通过停药或者减量后不良反应得到消除，且治疗组在用药安全方面优于对照组（P＜0.05），其中不良反应对照组有3例为高血压、3例为高脂血症，而治疗组未见高血压、高脂血症发生，这可能与桔梗中的桔梗粗皂苷、山楂中的山楂总黄酮、陈皮中的甲基橙皮苷及香附挥发油的降血压作用，以及陈皮中橙皮苷、山楂中山楂黄酮提取物、桔梗中桔梗粗皂苷、甘草中甘草次酸和甘草酸的降血脂作用有关[21]。

综上所述，开郁正元散联合靶向药物安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌，能够达到提高治疗效果的目的，且同时可以降低安罗替尼引起的高血压、高血脂的副作用，后期将通过动物实验进一步研究开郁正元散的药理作用及进行临床推广。