2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的合成工艺研究

赵爱明 倪秋洋

（1. 海门瑞一医药科技有限公司 研发部，江苏 海门 226121；2. 开美化学科技(南通)有限公司 研发部，江苏 南通 226100）

0 前言

三氟甲基(CF3)具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C—F键（键能460 kJ/mol）等独特性质，将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、极性、可吸收性以及代谢稳定性[1-3]。含CF3的有机化合物正处于药物化学[4-6]、农药化学[7]以及材料科学等领域的研究前沿。2019—2020年，FDA批准的含氟小分子药物中有多个含有CF3，例如：全新靶点多发性骨髓瘤新药Selinexor(塞利尼索)、抗乳腺癌药Alpelisib(阿培利司)、预防遗传性血管性水肿发作的口服非甾体药物Berotralstat(贝罗司他)，结构式见图1。另外，对生物活性分子三氟甲基化已成为改造其生物活性的一种有效手段, 在新型药物设计和农药开发中日益受到研究人员的重视[5]。如何向有机分子中有效引入CF3，具有非常重要的意义。目前构筑三氟甲基化合物有两种策略：1)直接三氟甲基化反应，底物直接与四氟化硫或三氟甲基化试剂（如Umemoto试剂和Togni试剂等）反应[5,8-9]，引入CF3。该法最直接，但存在反应条件较苛刻、部分三氟甲基化试剂价格昂贵、毒性腐蚀性强、部分试剂未商业化或使用过程中污染大，且能直接反应的底物有限等缺点；2)三氟甲基砌块的反应[10-11]。此为间接法，将三氟甲基合成子经多步反应合成许多具有潜在生理、药理活性的复杂三氟甲基化合物[12-14]。

图1 FDA批准的部分含氟小分子药物

2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷（1）是一种重要的含CF3砌块,可用于多种潜在药物活性化合物的合成，应用前景广泛[15-16]。文献报道[17]，以2-溴-2-甲基丙酸为原料与SF4发生氟代反应制备1。该路线对生产设备要求高，氟化剂SF4价格昂贵，用量大，工业化的成本较高，且对环境污染大，不利于工业化生产。针对现有不足，本研究首次以1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2）为原料，先与磺酰氯（3）反应生成磺酰酯（4），再置换溴化得到1，其结构经1H NMR及19F NMR表征。合成反应式如下：

通过试验发现：选择甲基磺酰氯（3a）与2反应生成甲基磺酰酯（4a），再溴化得1，收率较高。对4a及1的合成工艺进行了优化，确定了最佳反应条件。本法中间体4a无需提纯，直接进行下一步反应，操作方便，安全易行，设备要求不高，对环境友好，是一种高效合成2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的新方法。

1 试验部分

1.1 试验原料与仪器

1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，自制；4-二甲氨基吡啶，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2.2 mol/L正丁基锂的正己烷溶液，试剂级，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；四丁基溴化铵，分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司；溴化锂，化学纯，国药集团化学试剂有限公司。其余所用试剂均为工业级。

GC-2010气相色谱仪（OV-1色谱柱，30 m×0.25 mm×0.25 μm），日本岛津公司；AVANCE 300 MHz核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标），瑞士布鲁克公司；强力恒速搅拌机，1506B，常州新析仪器有限公司；Metrohm 848型电位滴定仪，瑞士万通；数显恒温油浴锅，W505，上海禾汽玻璃仪器有限公司。

1.2 试验过程

1.2.1 甲基磺酰酯（4a）的合成

四口烧瓶中依次加入1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2）25.6 g（0.2 mol）、二氯甲烷200 mL、三乙胺30.4 g（0.3 mol）和4-二甲氨基吡啶1.2 g（0.01 mol），搅拌。N2保护下，冷却至0 ℃，滴加甲基磺酰氯（3a） 24.1 g（0.21 mol）与二氯甲烷25 mL的混合液。滴毕，30 ℃搅拌反应12 h，冷却，滴加水终止反应。静置、分层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压旋蒸得浓缩液，称重41.1 g，收率99.7%。1H NMR δ: 1.75(6H，s，OC(CF3)(CH3)2) ，2.99(3H，s，SO3CH3)。数据与文献基本一致[18]。

1.2.2 对甲基苯磺酰酯（4b）的合成

四口烧瓶中依次加入1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2） 25.6 g（0.2 mol）和四氢呋喃100 mL，搅拌。N2保护下，冷却至0 ℃，滴加2.2 mol/L正丁基锂的正己烷溶液100 mL（0.22 mol）。滴毕，20 ℃反应30 min。N2保护下，冷却至-45 ℃，滴加对甲基苯磺酰氯（3b） 40.0 g（0.21 mol）与四氢呋喃40 mL的混合液。滴毕，缓慢升温至常温搅拌反应过夜。冷却，滴加氯化铵水淬灭反应。加入二氯甲烷，静置、分层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压旋蒸得浓缩液，称重46.7 g，收率82.7%。1H NMR δ: 1.76(6H，s，C(CH3)2)，2.51(3H，s，PhCH3)，7.42~7.91(4H，m，SO3Ph)。

1.2.3 2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷（1）的合成

四口烧瓶中依次加入甲基磺酰酯（4a）61.9 g(0.3 mol)、丙酮200 mL、溴化锂39.1 g(0.45 mol)和四丁基溴化铵9.7 g(0.03 mol)，搅拌。油浴加热升温至58 ℃回流反应14 h。冷却，加入水和二氯甲烷。静置、分层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，常压蒸馏收集67 ℃淡黄色透明液体，称重51.4 g，收率89.6%，纯度99.6% (GC面积归一法）；1H NMR δ: 1.79(s，6H);19F NMR δ: -78.38(s，3F)。数据与文献基本一致[17]。溴含量为41.6%（理论值41.86%）。

84.7 g(0.3 mol)4b 代替4a，得黄色透明液体43.7 g，收率76.2%，纯度99. 2% (GC）。

2 结果与讨论

2.1 合成工艺的选择

羟基直接溴化，溴化剂一般选择三溴化磷或氢溴酸。因1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇(2)的特殊结构，酸性条件下溴化更易发生脱水消除反应成烯或重排的副反应[20]。采用三溴化磷或氢溴酸直接溴化2，未能成功。因此，以2为原料，先与磺酰氯(3)反应生成磺酰酯(4)，再置换溴化得2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)。其中3选择了3a和3b两种。通过试验发现，在敷酸剂三乙胺和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，3a与2发生反应生成4a，且收率高。而3b与2在三乙胺/DMAP体系下基本不反应。可能是3a与3b空间位阻不同所致。2可通过正丁基锂拔氢，再在低温下与3b反应生成4b。另外，4a溴化收率也高于4b溴化收率，这可能是因为4b溴化易发生消除副反应生成烯[19]。因此，为了避免使用易燃危险品正丁基锂，同时降低成本，选择收率相对高的路线——3a与2反应生成4a，再溴化得到1。

2.2 合成甲基磺酰酯（4a）的工艺优化

2.2.1 碱的选择

该反应为羟基的酰基化反应，常用吡啶、三乙胺等碱作为缚酸剂。不同碱体系对甲基磺酰酯(4a)收率的影响见表1。

表1 碱对4a收率的影响

由表1可见，使用吡啶既作缚酸剂又作溶剂，4a收率较低。先用正丁基锂拔氢，再在低温下与甲基磺酰氯(3a)反应，4a收率达90%以上。但正丁基锂易燃、高度危险，对设备安全要求高。单独使用三乙胺作缚酸剂，4a收率尚可。而添加催化剂DMAP能明显提高4a收率。这是因为DMAP结构上二甲氨基的孤电子对与吡啶母环共轭，激活了环上氮原子，提高了母环上氮原子的亲核取代活性，表现出显著的酰化催化效果[21]，是一种新型高效酰化催化剂。因此，选择三乙胺/DMAP体系。

2.2.2 其他反应条件对收率的影响

其他反应条件对甲基磺酰酯(4a)收率的影响见表2。

表2 其他反应条件对4a收率的影响

由表2可见，采用滴加甲基磺酰氯（3a）的投料方式比采用滴加三乙胺的投料方式，4a收率高。这是因为采用滴加3a的投料方式，反应体系始终保持碱性，避免了消除及重排副反应的发生。从反应式看，它们的计量关系为n(2):n(3a)为1:1。由表2还可见，3a稍过量n(2):n(3a)为1.00:1.05时，有利于反应的进行，4a收率相对较高；继续增加3a用量，收率变化不大，反而造成3a的浪费，增加了原料成本。另由表2可见，反应温度≦30 ℃时，随着反应温度的升高，4a收率增加，且反应时间缩短，提高了生产效率。随着反应温度继续升高，4a收率反而下降。这是因为温度过低，反应不充分；温度升至30 ℃基本达到化学平衡，收率最高；温度过高，副反应增加，收率反而下降。故选择滴加3a的投料方式，n(2):n(3a)为1.00:1.05，30 ℃反应12 h。

2.3 合成2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷（1）的工艺优化

该反应为置换溴化反应，考察了溴化体系、物料配比、反应温度和反应时间对反应的影响。

2.3.1 溴化体系的选择

不同的溴源及溶剂组成溴化体系，对1收率的影响见表3。

表3 溴化体系对1收率的影响

由表3可见，溴源选择LiBr相比于NaBr和KBr，收率更高；丙酮作溶剂相比于乙腈或DMF作溶剂，收率更高。这是因为LiBr相比NaBr和KBr在有机溶剂中溶解度更好，更有利于置换反应的进行。选择乙腈或DMF作溶剂时，置换反应的离去基团成金属盐未析出体系，绝大部分仍溶解在体系中，抑制了亲核取代反应的进行。另由表3可见，加入催化剂n-Bu4NBr，收率显著提高。这是因为n-Bu4NBr一方面催化了反应，另外又为反应提供了额外的溴源。因此，选择LiBr/n-Bu4NBr/丙酮作为置换溴化体系。

2.3.2 物料配比对收率的影响

物料配比对2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)收率的影响见表4。

表4 物料配比对1收率的影响

由表4可见，n(LiBr):n(4a)比值越大，收率也越高。当n(LiBr):n(4a)为1.5:1.0时，物质的量比继续增大，收率则无明显变化，而此时LiBr用量过大，造成浪费。另由表4可见，n-Bu4NBr作为催化剂和溴源，用量越多，收率越高。当n(n-Bu4NBr):n(4a)为1:10时，继续增加n-Bu4NBr用量，收率增加有限。从经济角度综合考虑，选择n(LiBr):n(4a)为1.5:1，n(n-Bu4NBr):n(4a)为1:10较适宜。

2.3.3 反应温度以及反应时间对收率的影响

反应温度以及反应时间对2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)收率的影响见表5。

表5 反应温度以及反应时间对1收率的影响

由表5可见，反应温度越高，置换反应越容易进行，收率越大，反应温度达到58 ℃回流时，收率最大，且反应时间最短，生产效率最高。温度过低，即使延长反应时间，反应仍不充分，收率较低。这是因为在回流的条件下，分子运动最剧烈，离去基团更易离去而形成碳正离子，另外LiBr溶解度变大，增加了体系内的溴源，促进了亲核取代反应的进行。另由表5可见，反应时间为14 h时，收率最大，此时基本达到化学平衡，再延长反应时间，收率基本不变，但影响效率，增加能耗。因此，选择58 ℃回流反应14 h为宜。

3 结论

首次以1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2）为原料，先与磺酰氯（3）反应生成磺酰酯(4)，再置换溴化得2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)，其结构经1HNMR及19FNMR表征。通过试验发现选择甲基磺酰氯（3a）与2反应生成甲基磺酰酯：(4a)，再溴化得1，收率较高。通过对4a合成工艺优化确定了最佳反应条件为：选择三乙胺/DMAP体系，滴加3a的投料方式，n(2):n(3a)为1.00 :1.05，30 ℃反应12 h，收率99.7%。无需提纯，直接进行下一步反应。通过对1合成工艺优化，确定了最佳反应条件为：LiBr/n-Bu4NBr/丙酮为置换溴化体系，n(LiBr):n(4a)为1.5 : 1.0，n(n-Bu4NBr):n(4a)为1:10，58 ℃回流反应14 h，收率89.6%。本法操作方便、质量可控，避免了使用文献中对环境污染大的四氟化硫、高度易燃危险品正丁基锂等，安全易行，对设备要求不高，且对环境友好，是一种高效合成2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的新方法，适合规模化生产。