自体造血干细胞移植治疗原发中枢神经系统淋巴瘤

程 莉，黄文荣

(解放军总医院第五医学中心 血液病医学部淋巴瘤-浆细胞疾病专科，北京 100071)

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)作为一种罕见病，其发病率近年来随着社会老年化而有所增加。流行病学调查显示，近年PCNSL发病率已增至0.4/10万[1]。尽管淋巴瘤治疗领域在本世纪取得了长足进步，但PCNSL患者的愈后仍然很差，5年总生存率仅20%左右[2]。本文重点介绍自体造血干细胞移植(ASCT)在PCNSL巩固治疗中的临床应用，帮助大家了解ASCT在改善PCNSL生存预后方面的重要价值，力求推进我国临床医师更多应用ASCT治疗更多合适的PCNSL患者。

1 PCNSL一线巩固治疗的探索

大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL目前诱导治疗的基本方案。但国际结外淋巴瘤研究协作组(IELSG)的IELSG 20研究结果显示[3]，HD-MTX诱导治疗PCNSL的总反应率52%，完全缓解(CR)率18%。为进一步提高PCNSL的疗效，IELSG 32临床研究进一步将HD-MTX同大剂量阿糖胞苷及塞替派联用，分别组成MA和MATRix方案治疗初治PCNSL。HD-MTX联合大剂量阿糖胞苷的MA方案整体反应率53%，CR率23%；MATRix方案虽然有效率提升到87%，但CR率也仅49%[4]。英国学者对MATRix方案治疗156例初治PCNSL的真实世界研究发现，使用MATRix方案1个疗程后35%患者发生严重感染，其中6%需入住ICU，7人死亡；第2个疗程后40%的患者因不能耐受而需要减量；最后，只有23.7%的患者完成预定计划的化疗[5]。可见，一方面MATRix方案的安全性还是问题，另外一方面，化疗强度即使强如MATRix，CR率仍不到50%。此外，HD-MTX为基础的大剂量化疗，如果无有效的后续巩固治疗，单纯HD-MTX化疗有效患者中近70%患者在1年内进展；大剂量MA方案有效患者，超过50%的患者也在1年以内出现疾病进展[3]。

关于PCNSL巩固治疗方面的探索，目前主要有全脑放疗(WBRT)、强化治疗和ASCT 3个方面[6]。对于初治PCNSL患者，在HD-MTX诱导治疗后给予WBRT作为巩固治疗，患者的缓解率和生存率都明显改善；但WBRT会并发后期神经毒性方面的不良反应。Alliance 50202研究显示，44例PCNSL患者在HD-MTX联合替莫唑胺诱导治疗后，给予大剂量阿糖胞苷联合足叶乙甙作为巩固治疗，患者中位无进展生存期(PFS)延长到2.4年。ASCT方面，德国早些年前开展的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究(NCT00647049)发现，PSNCL在ASCT后不仅CR率从移植前22.8%提高到移植后77.2%， 5年的PFS更是高达64.8%。因此，如何选择合适的巩固治疗对于改善PCNSL预后具有重要意义。

2 PCNSL巩固性WBRT或强化治疗或ASCT对比研究

德国一项75个中心参与的G-PCNSL-SG-1研究显示， 318例初治PCNSL随机分为诱导治疗后WBRT组(放疗剂量45Gy)和诱导治疗观察组， 无论诱导治疗后患者是否达到CR，WBRT组的PFS均优于观察组，但WBRT巩固后的脑白质病变等神经毒性发生率达49%[7]。2015年德国注册拟35家中心入组250例初治PCNSL，比较在Matrix诱导化疗后进行ASCT或大剂量化疗的疗效，该研究当时预计2017年结束，但直到现在仍无相关研究结果发表。

目前国际上只有2个前瞻性研究比较了WBRT和ASCT作为初治PCNSL巩固治疗的差异[4, 8]，其疗效情况见表1。法国PRECIS研究为多中心前瞻性研究[8]，140例初治PCNSL患者入组后即随机分为WBRT巩固组或ASCT巩固组，并在诱导治疗结束后完成相应的巩固治疗。该研究中WBRT组的WBRT剂量为40Gy，预处理方案为TBC方案[噻替哌(TT)750 mg/m2, 白舒非8 mg/kg, 环磷酰胺120 mg/kg]。意向性分析人群中，ASCT组中位随访32个月的复发率明显低于WBRT组中位随访29个月的复发率(3.17% vs 30.3%)。ASCT组的4年PFS明显优于WBRT组(65% vs 40%)；与此同时，ASCT组超过50%患者的认知功能进一步改善，而WBRT组则近一半患者出现神经认知量表积分下降。另一个比较WBRT和ASCT巩固治疗初治PCNSL的研究为IELSG 32研究，该研究为二次随机研究，在欧洲53家中心招募18～70岁、ECOG评分≤3分初诊PCNSL患者，首次随机分为不同化疗方案的诱导治疗组；诱导化疗有效、采集到足够自体造血干细胞且身体状况适合移植的患者进一步完成二次随机，分为WBRT组或ASCT组。IELSG 32研究中WBRT组的基础放疗剂量为36Gy和病灶局部加照9Gy；ASCT组的预处理方案为卡莫司汀(BCNU)(400 mg/m2)+TT(20 mg/kg)。研究结果显示，无论是WBRT还是ASCT，患者在完成巩固治疗后缓解率均明显提高，WBRT组27例诱导化疗为部分缓解(PR)/疾病稳定(SD)患者在WBRT后24例(89%)获得CR；ASCT组28例PR/SD患者在ASCT后24例(86%)达到CR。 IESLG 32研究中WBRT组和ASCT组在PFS及总生存期(OS)方面均无明显差异。但在2021年的欧洲血液病协会(EHA)年会和Lugano会议，IELSG 32研究数据的更新显示， ASCT后生活质量明显优于WBRT组。关于WBRT与ASCT治疗初治PCNSL的比较，PRECIS研究和IELSG 32研究都证实ASCT后患者认知功能与生活质量改善更获益，但两个研究的结论在生存优势方面不一致。PRECIS研究提示ASCT治疗PCNSL的生存优于WBRT，而IELSG 32研究显示ASCT和WBRT两种治疗生存差异不明显，其原因除了两个研究入组人群、随机分组时机、诱导治疗方案不一样外，PRECIS研究的移植预处理方案为TBC方案，其强度明显强于IELSG 32的BCNU/TT预处理方案；病灶放疗剂量方面，PRECIS研究为40Gy，IELSG 32研究为45Gy。

表1 WBRT与ASCT一线巩固治疗PCNSL的疗效

3 ASCT治疗复发/难治PCNSL(RR-PCNSL)

针对RR-PCNSL，法国完成了一项ASCT挽救治疗RR-PCNSL的多中心前瞻性研究[9]，43例23～65岁的RR-PCNSL患者在2个疗程大剂量阿糖胞苷+足叶乙甙挽救化疗后进行ASCT，预处理方案为TBC。43例RR-PCNSL患者挽救化疗后15例获得CR，5例PR；15例化疗有效和12例化疗无反应的患者完成了ASCT。随访3年，完成ASCT的RR-PCNSL患者的中位PFS为41.1个月，未移植患者仅11.6个月；对挽救化疗有反应并接受ASCT患者的OS最佳。另一项德国多中心前瞻性单臂研究NCT00647049[10]，纳入年龄18～65岁(中位年龄57岁)、KPS评分>80分、HD-MTX后复发耐药的PCNSL，在大剂量阿糖胞苷+TT挽救化疗2个疗程后进行ASCT，ASCT未达CR者在+40d给予WBRT 45Gy。入组39例RR-PCNSL患者，32例完成ASCT，自体移植前仅4例CR，移植后+30 d达CR患者提升为22例；且实际完成ASCT的RR-PCNSL患者2年PFS高达56.25%。可见，RR-PCNSL也可以显著获益于ASCT。

4 ASCT治疗老年PCNSL

ASCT不仅可在年轻PCNSL患者中开展，适合进行自体移植的老年PCNSL也可获益于ASCT挽救治疗。EBMT分析了2003-2016年52例老年PCNSL患者进行ASCT的资料[11]，其中15例接受一线ASCT的PCNSL患者中位年龄70岁；37例接受挽救性ASCT患者的中位年龄67岁。进行一线ASCT的15例PCNSL患者，在移植前仅4例患者CR，移植后11例患者达到CR；挽救ASCT组的37例患者移植前14例患者CR，移植后25例患者获得CR，见表2。本组老年PCNSL进行ASCT后的中位PFS长达51.1个月，中位OS长达122.3个月，明显优于常规治疗。老年患者能否ASCT，年龄只是其中一个因素，更多的是要综合评估患者的心、肺、肝、肾功能和体能状态来判断。ASCT的移植相关死亡率即使是老年患者也是很低的，本组EBMT研究中仅为3.8%。

表2 老年PCNSL患者ASCT后疾病缓解深度

5 ASCT治疗PCNSL的预处理方案选择

国际骨髓移植登记处对PCNSL自体移植预处理方案进行了回顾性比较[12]，研究纳入2010.1-2018.12在CIBMTR登记注册的病例。预处理方案分别为TBC、TT-BCNU和BEAM 3种方案，3组方案病例分别为263例、275例和65例。3组年龄、治疗线数、移植前疾病缓解状态、是否挽救性移植等基线水平无明显差别。ASCT后在降低疾病复发和提高长期无病生存等方面，含塞替派的TBC和TT-BCNU预处理方案明显优于BEAM方案，其中TBC方案复发率最低， TBC方案、TT-BCNU方案和BEAM方案3年PFS分别为75%、76%和58%；3年复发率分别为11%、15%和36%。但要注意TBC预处理方案的不良反应，尤其是感染发生率明显高于TT-BCNU和BEAM方案。

PCNSL较罕见，常规HD-MTX为基础的联合化疗CR率一般不超过50%，且疾病维持时间短，易于复发。无论是初治PCNSL、还是RR-PCNSL患者，身体能够耐受ASCT的患者，我们在临床实践中会积极建议患者进行ASCT以便达到根治的目的。PCNSL的ASCT预处理方案，建议应用含TT的预处理方案，这样能进一步通过ASCT提高CR率并显著提高治愈率，并根据身体耐受性、前期化疗强度和治疗反应深度来选择含TT的TBC或TT-BCNU方案。随着大家对PCNSL认识的加深，相信会有更多临床医生推荐PCNSL患者进行ASCT，从而使更多PCNSL获得治愈，这必将会大大改善PCNSL的整体生存预后。