护肝片在三高症治疗中减小肝损伤发生率的Meta分析

林国华 沃田 何顺 徐蔼琳 徐怀伏

(中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198)

“三高症”指的是高血压、高血脂和高血糖，能够诱发多种临床疾病，并产生多种并发症，是导致大部分心脑血管疾病的元凶，由此所致的死亡人数近些年呈直线上升〔1〕。根据有关文献的报道，中国由于心脑血管疾病而死亡的人数大约有300万，在总死亡人数的比例大约为40%〔2〕。

临床上采取饮食和运动辅助药物治疗“三高症”〔1〕。但是，在临床应用中发现这些用于常规治疗的药物在治疗过程中都可能会产生不同严重程度的不良反应，如高脂血症在使用非诺贝特胶囊进行治疗过程中产生肝损伤、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振和乏力等不良反应〔3〕。使用苯磺酸氨氯地平治疗高血压时，也存在恶心呕吐、乏力、肝损伤等不良反应，不良反应总发生率为14.28%，其中肝损伤发生率为5.71%〔4〕，肝损伤是发生率较高而且较为严重的不良反应。药物性肝损伤是指因药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病〔5，6〕。药物性肝损伤可能发展为严重的肝衰竭，而出现肝衰竭之后病死率可高达75%。但是如果早期采取措施便可遏制不良后果的发生〔7〕。

护肝片被列为国家基本药物目录品种，具有疏肝理气、健脾消食及降低转氨酶的功效，主要成分包括板蓝根、五味子、猪胆粉、柴胡及茵陈〔8〕。护肝片对药物性肝损伤预防或治疗作用，与双环醇片药效相当〔9〕。本文即是对护肝片在三高症的标准治疗过程中降低药物性肝损伤发生率做Meta分析，以了解护肝片预防和降低肝损伤的临床效果。

1 资料和方法

1.1纳入与排除标准 本文所选取的所有研究均为随机对照试验(RCTs)研究。患者均为近10年患上了“三高症” (被诊断为高血压、高脂血症以及2型糖尿病的患者)并在医院里就诊的病人。纳入标准：患者为成年人，且实验组与对照组的均有男女患者。排除标准：涉及以下任一项即可排除：①既往曾有病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等原发肝脏性疾病，或存在肝功能异常者；②合并严重心、肝、肺、肾等脏器功能不全，或恶性肿瘤及一般情况差者；③存在其他无法比较的混杂因素的文献。

实验组和对照组均采用了相关疾病的常规治疗方案(如高血压常常使用氨氯地平等地平类药物，高血脂常使用瑞舒伐他汀等他汀类药物，2型糖尿病常使用格列本脲等磺酰脲类药物)；实验组外加使用护肝片的护肝治疗，对照组无任何外加治疗。

结局指标主要是谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)及转肽酶等生化物质的量，据此判断是否发生药物性肝损伤及治愈情况。

1.2文献检索策略 通过计算机检索PubMed、万方数据库(WANFANG) 、中国知网数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)，检索出在高血压、高脂血症和2型糖尿病治疗过程中使用护肝片治疗药物性肝损伤的临床随机对照研究，检索时间均从建库至2018年12月。根据PICOS原则制定检索词如下：中文检索词：药物性肝损伤、药物性肝病、护肝片、随机对照等；英文检索词：drug-induced liver injury、Drug-induced liver disease、Sunflower Liver-protecting Tablet、RCTs。检索举例：使用中国知网进行检索，使用高级检索模式。然后再输入框里分别输入检索条件“(主题)药物性肝损伤(并含)护肝片”，限定检索时限为：“不限”-“2018年12月”，其他限定条件均为默认状态，不做任何修改。检索得到文献，阅读摘要及正文部分，根据上述标准进行纳入与排除。

1.3文献筛选与资料提取 文献的筛选有2名研究者独立进行，根据已经确定的纳入标准和排除标准进行筛选。出现了分歧之后开会讨论，并解决掉分歧和出入。确定好需要使用的那些文献，然后开始提取资料。提取的项目包括文献、病例数、性别、平均年龄、治疗方案、疾病类型、观察时间、判定标准及肝损伤指标数据。

1.4方法学质量评价 本研究采用Jadad改良法作为评价标准〔10〕，增加了对于纳入研究的分配隐藏进行了考虑，是一种更优的方法。对本文所纳入的研究在随机、盲法、隐藏、撤出及退出方面做出评价。

1.5统计学方法 采用RevMan5.3进行Meta分析，计数资料采用相对危险度(RR)为分析统计量，计算95%可信区间(CI)。对是否有统计学异质性的各组采用Q检验，检验水准α=0.1，用I2评价异质性大小，如果计算得到“P≤0.10，I2≥50%”时提示存在较高的统计学异质性，采用随机效应模型分析。而如果计算出“P>0.10，I2<50%”，说明统计学异质性较低，采用固定效应模型分析。如果存在明显的临床异质性，则采用亚组分析，本研究采用的亚组分析主要根据疾病的种类来进行分组处理。

2 结 果

2.1文献检索结果 计算机检索Pubmed 1篇、万方数据库107篇、中国知网数据库(CNKI)29篇、维普数据库10篇、通过其他途径获取文献3篇。阅读摘要后初次筛选得到文献63篇，排除重复文献34篇，查重后得到文献29篇，排除不符合纳入标准的文献16篇，最终纳入文献13篇〔3，4，11～21〕，均为中文文献。全部研究一共1 620例患者，其中实验组和对照组均为810例。对照组采用相关疾病的常规疗法，而实验组除了和对照组一样采用常规疗法之外，外加服用护肝片。

(1)文献方法学质量评价结果：采用Cochrane系统评价员手册5.3推荐的RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，包括：①随机序列产生；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述6项做出低风险、高风险和不清楚的判断，由两位评价者独立进行方法学质量评价：所有纳入的文献随机方法、结果数据的完整性、选择性报告结果(除苏振琪〔12〕为高风险)均为低风险，盲法、分配隐藏、其他偏倚来源均为不清楚。

(2)基线特征：所有文献中均报道一般资料无统计学差异(P>0.05)，原文献中有关基线特征的说明信息提取见表1。

表1 纳入文献的基本特征表

2.2Meta分析 根据所筛选出来的13篇文献研究的数据，利用Revman5.0软件进行Meta分析。如图1，发现各项研究之间的异质性较高(P=0.000 3，I2=64%)，分析并查找异质性的来源，以疾病类型进行分亚组，分为三个亚组：高血压组、高脂血症组和Ⅱ型糖尿病组，然后做亚组分析。

图1 Meta分析森林图

2.2.1高血压亚组 高血压亚组内的研究之间的异质性较低(高血压亚组：P=0.99，I2=0)。采用固定效应模型，如图2所示。Meta分析的结果：RR=0.04，95%CI(0.02～0.11)，P<0.000 01。即实验组肝损伤的发生率仅为对照组的4%，实验组的发生率明显小于对照组。

图2 高血压亚组Meta分析森林图

2.2.22型糖尿病亚组 2型糖尿病亚组内的研究之间的异质性较低(2型糖尿病亚组：P=0.71，I2=0)。采用固定效应模型合并分析(见图3)。Meta分析的结果显示：RR=0.13，95%CI(0.02～0.99)，P=0.05。即实验组肝损伤的发生率是对照组的0.13倍，无统计学差异。

图3 2型糖尿病亚组Meta分析森林图

2.2.3高脂血症亚组 高脂血症组两项研究间异质性较高(P=0.000 5，I2=67%)，使用随机效应模型，并作定性说明。如图4所示，Meta分析的结果：RR=0.19，95%CI(0.01～3.41)，P=0.26，即在对高脂血症进行标准治疗的同时使用护肝片，患者发生药物性肝损伤的概率仅为标准治疗的19%，无统计学差异。

图4 高脂血症亚组Meta分析森林图

2.3不良反应 如表2所示，共有5篇研究〔3，4，13，17，20〕报道了实验组出现不良反应情况，通过与对照组比较，发现这些不良反应均在使用护肝片之前就已经出现，故不能肯定不良反应是护肝片导致的。经过对比发现，实验组出现的不良反应对照组均有出现，且实验组中同种不良反应的发生率均小于对照组。

表2 不良反应报道

3 讨 论

根据有关研究报道，在国内外有1 100多种可能会产生肝损伤的药物〔22〕。护肝片市场量占87%，上市时间30多年。药物性肝损伤因此引起了足够的重视，大量研究人员致力于此并有了新的进展〔23，24〕。本研究的研究对象为“三高症”患者。高血压、高血糖及糖尿病合称“三高症”，也被称为“代谢综合征”。且随着生活水平的升高，其发病率也逐年上升〔25〕。三高症均会导致多种并发症，而且会大大增加心脑血管疾病的发生〔26〕。根据某些市区的调查结果，我们可以看出老年人群中三高症的患病率很高，健康情况不容乐观〔27，28〕。现阶段临床上使用一些常规的保守治疗方案，即常常使用相关药物来缓解和控制病情。比如高血压常采用氨氯地平等地平类药物等治疗，高血脂常常采用舒瑞伐他汀等他汀类药物等治疗，糖尿病则常常用格列本脲等磺酰脲类药物进行治疗。

随着“三高症”发病率的上升，越来越多的临床治疗显示，高血压、高脂血症及糖尿病的常规的治疗方案所使用的药物会导致不同程度的肝损伤〔29〕。护肝片对药物性肝损伤有预防、缓解和治疗作用。本研究应用Meta分析方法评价了护肝片在高血压、高脂血症和Ⅱ型糖尿病的常规药物治疗中对药物性肝损伤的预防、治疗和缓解作用和疗效。结果说明在三高症的临床治疗中，使用护肝片可以有效减少药物性肝损伤的发生率。