脂肪肝与老年乙肝患者肝硬化及乙肝表面抗原血清清除率的相关性

张瑜 路青华 曹海芳 张生荣 王虎德

(青海省第四人民医院 1肝病一病区，青海 西宁 810000;2科教科)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，在全球感染超过2.4亿人，慢性感染也是诱导肝硬化和肝细胞癌发生的主要原因之一〔1〕。虽然乙肝表面抗原(HBsAg)转阴并不一定代表HBV感染彻底治愈，但是其清除或血清学转换是抗病毒治疗的理想终点〔2〕。脂肪肝包括酒精性和非酒精性是全球慢性肝损伤的另一个常见原因，研究指出脂肪肝若未得到有效控制，极大可能进展为肝硬化甚至肝癌〔3～5〕。慢性乙型肝炎患者中FL发生率为14%～70%〔6〕，但其是否与肝硬化存在关联尚不清楚。因此本研究拟探讨脂肪肝与老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率的相关性。

1 对象和方法

1.1研究对象 选择2018年2月至2020年1月青海省第四人民医院治疗的196例老年慢性乙型肝炎患者，其中男101例，女95例，年龄(70.84±6.02)岁，根据是否合并脂肪肝分为脂肪肝组(n=58)与非脂肪肝组(n=138)。纳入标准：①均符合慢性乙肝诊断标准；②年龄≥60岁；③均接受规范抗病毒治疗。排除标准：①药物性肝炎或自身免疫性肝病；②有慢性丙型肝炎病史；③既往有肝脏手术史；④既往有器官移植或免疫抑制治疗史；⑤患者依从性差或临床资料不完整等。本研究获得患者同意及医院伦理委员会批准。

1.2检查指标 标准化条件下，所有患者采集空腹静脉血样以测定血清肌酐(Cr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿酸、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平。采用时间分辨免疫荧光分析法检测血清HBsAg及乙肝e抗原(HBeAg)水平，采用实时定量荧光 PCR 检测仪检测血清 HBV DNA 载量。

1.3评估指标 脂肪肝的定义是指在超声或计算机断层检查过程中明确发现肝脏存在脂肪浸润。肝硬化则是在B 超检查发现肝实质回声增强、门脉系统轻度扩张、脾脏肿大及肝静脉狭窄等或典型的临床表现，如黄疸、腹水及静脉曲张出血等。HBsAg血清清除定义为连续HBsAg定量检测<0.05 IU/ml至少12个月。所有患者出院后通过门诊进行随访，每1个月至少随访一次，随访时进行抽血检查和肝脏超声或CT检查。

1.4统计学分析 使用SPSS20.0统计软件进行配对t检验，秩和检验及χ2检验。对老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率的影响因素进行Logistic多因素回归分析。

2 结 果

2.1研究对象的人口统计学及临床特征 脂肪肝组ALT及AST水平均明显高于非脂肪肝组，而HBV DNA水平明显低于非脂肪肝组(P<0.05)。其他指标两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组人口统计学及临床特征比较

2.2两组肝硬化发生率及HBsAg血清清除率比较 根据超声检查接血清学检查结果，脂肪肝组肝硬化发生率为37.9%，明显高于非脂肪组(11.6%，P=0.008)；脂肪肝组HBsAg血清清除率为46.6%，明显高于非脂肪组(13.0%，P<0.001)。

2.3老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率影响因素的多因素分析 多因素的分析结果显示在调整高血压、糖尿病、吸烟、饮酒及其他协变量后，脂肪肝是老年乙肝患者肝硬化的独立危险因素(OR：1.88; 95%CI：1.36～3.97;P=0.006)，且脂肪肝同样是老年乙肝患者HBsAg血清清除率的影响因素(OR：0.73; 95%CI：0.25～0.85;P=0.002)。见表2。

表2 老年乙肝患者肝硬化及HBsAg血清清除率影响因素的多因素分析结果

模型1为未调整模型，模型2调整吸烟与饮酒，模型3在模型2基础上进一步调整糖尿病和高血压，模型4在模型3基础上进一步调整肝肾功能，模型5在模型4基础上进一步调整血脂，模型6在模型5基础上进一步调整HBeAg 和HBV HBV DNA，模型7在模型6基础上进一步调整抗病毒治疗药物

3 讨 论

本研究表明老年慢性乙肝患者中脂肪肝肝硬化的发生率及HBsAg血清清除率存在显著的相关性，与非脂肪肝患者相比，脂肪肝组患者肝硬化的发生率和及HBsAg血清清除率更高。本研究还发现脂肪肝组ALT及AST水平均明显高于非脂肪肝组，而HBV DNA水平明显低于非脂肪肝组，这也说明脂肪肝在老年慢性乙肝患者中会增加肝硬化的发生风险，但可抑制乙肝病程的进展。

研究指出，非酒精性脂肪肝病不仅能够表现出与酒精性肝病类似的脂肪变性和炎症反应，且会在原有肝脏损害的基础上进一步加重肝细胞的坏死，促进肝脏疾病肝功能的恶化，不利于患者的预后〔7，8〕。而非酒精性脂肪肝病可能与膳食结构、生活习惯、胰岛素抵抗、遗传易感性及全身的代谢紊乱密切相关〔9～11〕。非酒精性脂肪肝患者均存在不同程度的肝纤维化，随着病情的不断进展，患者的肝纤维化程度也在不断加重，进而发展为肝硬化甚至肝癌〔12〕。本研究结果也同样证实脂肪肝在老年慢性乙肝患者中会增加肝硬化的发生风险。

本研究还发现脂肪肝在老年慢性乙肝患者中会增加HBsAg血清清除率，实际上之前的研究指出脂肪肝与HBV DNA水平呈负相关〔13〕，这是因为脂肪肝导致肝细胞合并脂肪变性和炎症反应，后者可能会抑制HBV DNA的复制过程〔14〕。而在进一步的动物实验研究中发现当合并脂肪变性时，小鼠肝内乙肝病毒相关抗原表达水平和病毒复制过程均会明显降低〔15〕。也有研究指出可能是脂肪肝造成HBsAg在胞质分布的改变，从而导致其在血清中的清除率明显升高〔16〕，但具体机制有待进一步研究。

当然本研究也存在一定的局限性，首先，回顾性的研究由于条件的限制，研究对象的乙肝病毒感染持续时间并未纳入协变量，也并未收集可真实反映肝纤维化程度的血清学指标，如Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白及透明质酸酶等〔17〕。其次，研究对象均为老年患者，部分患者可能存在免疫力低下，对血清学检查结果会产生一定的偏倚，因此需要大样本、多中心的研究进一步验证。