老年急性髓系白血病患者血小板输注治疗短期预后及影响因素

李伟 高彩凤 柴铁

(唐山市工人医院，河北 唐山 063000)

目前，临床治疗急性髓系白血病(AML)仍以药物为主，而血小板输注治疗是AML进行细胞毒性化疗后的支持性治疗措施之一，以预防血小板减少或预防出血〔1〕。但部分AML患者接受血小板输注治疗后短期预后仍欠佳，血小板计数未明显增加，出血症状也未得到明显控制，还可能会出现发热、过敏等不良反应，病情仍有恶化风险〔2〕。因此，尽早明确影响老年AML患者血小板输注治疗短期预后的因素，并及时采取合理干预意义重大。目前，临床有关AML预后情况的影响因素研究较多，且已证实年龄、功能状态(PS)评分等因素均可导致预后不良〔3〕。但上述因素是否也作为老年AML患者血小板输注治疗的短期预后影响因素尚无统一定论，且相关研究较少。为更好地改善老年AML患者血小板输注治疗的短期预后情况，本研究将重点观察医院老年AML患者血小板输注治疗的短期预后情况，并分析短期预后不良可能的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究的实施获得医院伦理委员会批准。前瞻选取2017年10月至2019年10月医院收治的120例老年AML患者，全部患者及家属知情研究内容，并签署同意书。120例患者中男性67例，女性53例；年龄60～80岁，平均年龄71岁；FAB分型〔4〕：M1：5例、M2：39例、M4：26例、M5：23例、M5：17例、M6：10例。

1.2入选标准 (1)纳入标准：①符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)》〔5〕中AML相关诊断标准，且经骨髓象、血常规等检查确诊；②血小板计数<20×109/L的患者；③年龄≥60周岁。(2)排除标准：①伴有血栓性血小板减少性紫癜的患者；②伴有肝素诱导血小板减少症的患者；③直接压迫法、局部处理可控制的出血；④Karnofsky功能状态(KPS)评分〔6〕<60分；⑤合并肝肾功能损害或心功能损害的患者；⑥药物过敏史；⑦急性早幼粒细胞白血病患者；⑧遗传学异常；⑨有其他血液病病史的患者。

1.3方法

1.3.1治疗方法 血小板输注治疗：使用ABO血型配合的去白细胞单采血小板，严格按照标准流程采制血小板，每次输注1个治疗量，依据患者情况控制输注时间在30～45 min范围内。常规化疗：参照指南，实施标准剂量化疗：阿糖胞苷100 mg/m2，1次/d，同时可联合伊达比星8～12 mg/m2，1次/d；或柔红霉素40～60 mg/m2，1次/d；或米托蒽醌6～8 mg/m2，1次/d，7 d为1个疗程，共治疗4～6个疗程。对于不符合标准剂量化疗的患者实施低强度化疗：地西他滨20 mg/m2，1次/d，连续治疗5～10 d；小剂量阿糖胞苷20 mg，2次/d，连续10 d，4～6 w为1个疗程。

1.3.2短期预后评估及分组方法 全部患者完成化疗与血小板输注治疗后，均随访12个月。随访结束时，以患者病死或存活作为判定短期预后的标准，将存活的患者视为预后良好，病死的患者视为预后不良。

1.3.3基线资料调查方法 自制基线资料调查问卷，记录患者基线资料，内容包括：①性别(男，女)；②年龄：划分为高龄(≥75岁)、老年(60岁≤年龄<75岁)；③有无吸烟史：一生连续或累计吸烟6个月或以上；④有无饮酒史：饮酒时间>5年，每次摄入酒精量>10 g；⑤有无合并高血压：不同时间内连续3次收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg；⑥有无合并糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；⑦体重指数(BMI)：正常(BMI≤23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI>23.9 kg/m2)；⑧有无感染发热：可通过查体、血常规等检查确诊；⑨有无脾肿大：仰卧位或侧卧位能摸到脾边缘即视为脾大；⑩有无弥散性血管内凝血：可经实验室检查确诊。

1.3.4实验室指标检测方法 血小板抗体：采集患者入院当天的空腹静脉血5 ml，以3 000 r/min的离心速度离心5～10 min，制备成血小板混悬液。分别向阴性对照、阳性对照和样本孔内加入50 μl血小板混悬液，再次以3 000 r/min的离心速度离心10 min进行离心处理，并洗涤3遍。分别加入低离子溶液。孵育30 min，洗涤5遍，分别向各孔内加入50 μl的抗人免疫球蛋白G和50 μl指示红细胞，轻轻震荡混匀。使用张家港市唐伟机械有限公司的平式离心机200 r/min离心5 min，最后判定结果。结果判定标准：阳性或弱阳性：指示细胞散开在反应孔底部平铺，或指示细胞只结合到部分孔底，结合的区域比阴性对照大，表明受检患者的血清或血浆中含有血小板抗体。阴性：指示细胞在反应孔底部中央形成细胞聚集，表明受检患者的血清或血浆中不含有血小板抗体。

1.4统计学方法 采用SPSS24.0软件进行χ2检验；生存函数分析采用Kaplan-Meier检验，采用COX回归分析行影响因素检验。

2 结 果

2.1生存时间 随访结束时，120例老年AML患者中，有23例患者病死，病死率为19.17%；患者平均生存时间为10.98(95%CI：10.54～11.42)个月。

2.2不同临床特征老年AML患者预后比较 有感染发热、脾肿大、弥散性血管内凝血、血小板抗体阳性的老年AML患者病死率高于无感染发热、无脾肿大、无弥散性血管内凝血、血小板抗体阴性的老年AML患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同临床特征老年AML患者预后情况比较〔n(%)〕

2.3COX回归分析 将2.2组间基线资料比较结果显示差异有统计学意义的变量作为自变量纳入并进行变量说明感染发热有为1，无为0；脾肿大有为1，无为0；弥散性血管内凝血有为1，无为0；血小板抗体阳性为1，阴性为0。将老年AML患者血小板输注治疗的短期预后情况作为因变量(1=预后不良，0=预后良好)，经COX回归分析结果显示，感染发热、脾肿大、弥散性血管内凝血、血小板抗体阳性均是老年AML患者血小板输注治疗的短期预后不良的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 老年AML患者血小板输注治疗的短期预后影响因素的COX回归分析结果

3 讨 论

骨髓增生异常综合征、白血病等血液病患者均需接受血小板输注治疗，以减少恶性血液病患者因化疗所带来的出血风险〔7〕。但仍有部分患者接受血小板输注治疗后的短期预后欠佳，病死风险高。因此，探讨分析影响老年AML患者血小板输注治疗短期预后的因素，并尽早进行合理干预尤为必要。

范祎等〔8〕研究指出，60岁以上的AML患者仅5%～15%可获得长期生存，不能耐受强化化疗的老年AML患者的中位生存时间仅5～10个月。本研究平均生存时间，与上述研究结果一致，表明老年AML患者血小板输注治疗的短期预后不良风险高，早期干预尤为关键，而早期干预则需明确影响预后的相关因素。本研究将全部可能的因素纳入，通过COX回归分析发现，感染发热、脾肿大、弥散性血管内凝血、血小板抗体阳性均是老年AML患者血小板输注治疗短期预后不良的影响因素。

感染发热可使患者体内产生白细胞介素(IL)-1、IL-6等多种炎性因子，激活巨噬细胞，且细菌的脂多糖可使血小板参与炎症反应中，继而大量消耗血小板，破坏血小板结构，最终造成血小板输注治疗无效，增加预后风险〔9，10〕。对此，建议老年AML患者在接受治疗前，明确是否存在感染、发热等情况，对于存在感染、发热的患者可及时实施抗感染、物理降温等干预，以改善感染发热情况，继而减少短期病死的发生，改善患者预后。

血小板进入脾脏后，可被脾脏里巨噬细胞破坏、吞噬，当脾脏增大后，被破坏的血小板会随之增加，易导致血小板输注无效，从而增加出血风险，影响短期预后〔11，12〕。但目前有关脾肿大影响血小板输注效果的研究仍较少，具体机制尚不明确。因此，未来还需进一步研究、探索脾肿大对血小板输注效果的影响情况及具体机制。

合并弥散性血管内凝血的患者体内会过度生成病理性凝血酶，并产生大量的微血栓，该过程会消耗大量的血小板，从而可导致血小板输注无效，患者短期预后欠佳〔13，14〕。对此，建议有弥散性血管内凝血的老年AML患者可在医生指导下，使用肝素治疗，积极纠正弥散性血管内凝血状态，达到改善患者预后的目的。

血小板抗体是指患者体内产生了对自身血小板糖蛋白的自身抗体，包括人类白细胞抗原抗体和人类血小板抗原抗体〔15，16〕。对于存在血小板抗体的患者，当血小板的糖蛋白与血小板抗体结合后，经脾脏过滤时会被单核巨噬细胞识别、吞噬，继而破坏血小板，导致血小板数量大幅减少，易导致血小板输注无效，继而影响预后〔17，18〕。对此，建议老年AML患者接受血小板输注治疗前应及时接受血小板抗体检测，若检测结果为阳性，则进一步鉴定抗体类型，选择交叉配型相合的血小板，以促进治疗效果，减少病死，改善短期预后。

综上部分老年AML患者血小板输注治疗时伴有较高的短期预后风险，可能与患者感染发热、脾肿大、弥散性血管内凝血、血小板抗体阳性等因素有关，临床可针对上述因素制定合理干预计划，如及时进行血小板抗体检测、控制感染等，可能对改善老年AML患者的短期预后有积极意义。