滋肾益肝方及龙胆泻肝汤联合多烯磷脂酰胆碱治疗急性药物性肝损伤临床研究

赵兴华

（江苏省淮安市楚州中医院肝病科，江苏 淮安 223200）

目前临床治疗药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）以停用损肝药、补充营养、充分休息并给予解毒保肝药物治疗等为主［1］。常用保肝药物中多烯磷脂酰胆碱（Polyene Phosphatidyl choline，PPC）化学结构与人体内卵磷脂相同，具有促进肝组织再生的作用，但有学者指出其单独用药时个体疗效差异较大，影响恢复效果。中医疗法的保肝、护肝效果在DILI的治疗中也较好［2-3］。本研究用滋肾益肝方及龙胆泻肝汤联合PPC治疗急性DILI疗效较好，报道如下。

1 临床资料

共79例，均为2018年1月至2019年12月我院肝病科收治的肝郁脾虚型急性DILI患者，按随机数表法分为研究组40例与对照组（39例）。对照组男22例，女17例；年龄39～73岁，平均（49.43±4.75）岁；病程0.5～5.0个月，平均（2.35±1.24）个月；体质量指数（BMI）19～29kg/m2，平均（23.43±3.85）kg/m2；DILI分型为肝细胞型19例，胆汁淤积型11例，混合型9例；致病原因为抗结核药16例，抗肿瘤药11例，降脂药6例，其它6例。研究组男23例，女17例；年龄40～75岁，平均（50.12±4.81）岁；病程0.5～6.0个月，平均（2.42±1.33）个月；体质量指数（BMI）19～28kg/m2，平均（23.40±3.79）kg/m2；DILI分型为肝细胞型18例、胆汁淤积型12例、混合型10例；致病原因为抗结核药17例，抗肿瘤药10例，降脂药7例，其它6例。两组一般资料（性别、年龄、BMI、疾病分型、病程、致病原因等）比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合中医肝郁脾虚辨证标准［4］，右胁及少腹胀痛、体倦乏力、情绪焦虑或郁结、食少纳呆、或大便溏薄、神疲懒言，舌尖边稍红，舌体稍胖或有齿痕，苔微黄，脉弦；②符合西医《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019）》中急性DILI诊断标准［5］，经肝功能、肝脏超声或病理检查证实；③神志清醒，肢体挪动无碍；④同意签署本研究知情告知书。

排除标准：①合并心、肾等脏器功能严重损伤或血液、内分泌疾病；②合并脂肪肝、肝癌、病毒性肝病等其它肝病；③存在严重意识障碍或精神病史；④对本研究任何药物成分过敏；⑤妊娠、哺乳期妇女。

2 治疗方法

两组停用可疑损肝药物，同时充分休息避免劳累，治疗期间保证每日蛋白质、维生素、能量摄入达标，禁烟、酒、辛辣油腻或刺激性食物。给予PPC（赛诺菲制药，H20059010，228mg/粒），初始剂量1次456mg，日3次；4天后调整剂量至1次228mg，日3次并维持至治疗结束。

研究组加用滋肾益肝方及龙胆泻肝汤。滋肾益肝方药用山药30g，山茱萸10g，熟地黄5g，茯苓10g，牡丹皮10g，炒五味子4.5g，白术10g；龙胆泻肝汤药用酒炒龙胆草6g，黄芩9g，山栀9g，当归8g，泽泻12g，车前子9g，柴胡10g，木通5g，甘草6g。将两药混合后加清水800mL，文火浓煎至300mL滤渣放凉，早晚2次分服，日1剂。

两组均治疗14天后评价疗效。

3 观察指标

中医症候积分：治疗前后对右胁及少腹胀痛、体倦乏力、情绪焦虑或郁结、食少纳呆、或大便溏薄、神疲懒言等主证进行评分，无症状0分，轻度1～3分，中度4～5分，重度6～7分。

肝功能指标：治疗前后采集肘正中静脉空腹血5mL，采用酶偶联法检测谷草转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、谷氨酰转肽酶（Glutamyl transpeptidase，GGT）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT），采用重氮盐法检测总胆红素（Total Bilirubin，TBIL），试剂由青岛汉唐生物科技公司生产。

血生化指标：治疗前后采集肘正中静脉空腹血3mL，采用酶促化学发光免疫分析法检测血清透明质酸（Hyaluronic Acid，HA），采用活性比色法检测一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS），试剂由宁波美康生物科技公司生产。

不良反应：治疗期间恶心、胃部不适、腹泻等不良反应。

用SPSS22.0版软件分析，计量资料以（%）表示、用t检验，计数资料以（±s）表示、用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准

肝功能检查、中医证候积分疗效评价标准［5］。治愈：证候积分降低大于等于90%且肝功能、影像学检查显示肝部正常。显效：证候积分降低70%～90%且肝功能、影像学检查显示肝部正常。有效：证候积分降低50%～70%且肝功能、影像学检查显示肝部明显好转。无效，未达到“有效”标准。

5 治疗结果

两组临床疗效比较见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

两组治疗前后肝功能指标比较见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较 （±s）

表2 两组治疗前后肝功能指标比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别 例 时间 AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（μmoL/L） GGT（U/L）研究组 40治疗前96.13±10.55 84.56±11.27 38.67±8.28 123.43±13.55治疗后50.46±9.34*△27.95±7.55*△15.55±3.20*△ 42.67±8.83*△对照组 39治疗前95.85±10.63 84.37±10.95 38.76±8.14 122.87±13.67治疗后63.53±12.16*34.46±8.13*22.63±5.21* 57.79±9.67*

两组治疗前后血生化指标比较见表3。

表3 两组治疗前后血生化指标比较 （±s）

表3 两组治疗前后血生化指标比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例 HA（μg/L） NO（μmol/L） NOS（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 40 93.35±12.62 57.26±10.33* 69.73±8.76 45.32±5.53* 57.37±4.68 36.34±2.58*对照组 39 93.52±12.45 69.59±12.19* 70.05±8.83 57.46±7.67* 57.61±4.76 43.57±3.19*t 0.060 4.855 0.162 8.085 0.226 11.090 P 0.952 0.000 0.872 0.000 0.822 0.000

研究组发生恶心2例，胃部不适3例，腹泻1例，总不良反应率15.00%；对照组发生恶心1例，胃部不适2例，腹泻2例，总不良反应率12.82%。两组不良反应率比较差异无统计学意义（χ2=0.198，P=0.656）。

6 讨 论

化学、生物性药物的进步与发展使得诸多疾病的治疗成为可能，但其中大部分药物具有潜在肝毒性，在临床疾病治疗过程中，可由药物本身或其代谢产物导致的肝脏损伤而伴发DILI［6］。DILI是一种临床消化内科常见疾病，抗结核类、抗肿瘤类、降脂类药物均可导致肝脏损伤进而引发DILI，急性发作常表现为右胁及上腹不适、胃纳减退、黄疸、疲乏等症状，轻度停用原始药物后症状可自行消退，中、重度须进行后续治疗，严重者可危及生命。肝功能指标可评估DILI肝损伤程度，正常人体内AST表达水平较低，当机体肝细胞受损时AST表达水平会显著升高，因此常作为临床诊断肝损伤的主要指标。ALT主要分布于人体肝脏内，通常只少量存在于人体血清中，当人体肝细胞受损失会使ALT大量释放进入血液，其可在一定程度上反映肝功能水平；肝脏是人体内胆红素代谢的主要场所，当肝脏出现功能性病变时，TBIL表达水平会明显改变［6-7］。

中医认为，情志不遂、饮食不节、劳累过度等引起的人体经气郁滞、肝失调达、脾失健运是导致肝郁脾虚的主要原因。本研究结果显示，对照组治疗后中医证候积分、AST、ALT、TBIL、GGT等均较治疗前明显改善。表明PPC可改善DILI临床症状及肝功能。这可能是因为PPC进入血液后会与肝细胞膜相结合，通过影响肝细胞膜结构进而恢复肝脏活力，促进肝损伤细胞再生并调节细胞间能量平衡，改善肝功能。本研究指标中，HA是机体内一种大分子多糖类物质，主要在人体肝脏进行分解，当肝细胞功能减退时其在血液中的表达水平会异常升高；NO是人体内分布较广且具有极强反应性的自由基，其在血液中的表达水平随肝损伤的加剧而升高。研究结果显示，治疗后研究组中医症候积分、肝功能指标、HA、NO、NOS改善幅度均大于对照组，表明联用滋肾益肝方、龙胆泻肝汤可进一步改善肝功能。方中山药、山茱萸、熟地黄具有健脾补肾、补益肝肾之效，茯苓、牡丹皮、五味子具有健脾宁心、滋肾生津之功，龙胆草、黄芩、栀子、当归、泽泻则有清热解毒、补气和血、利水渗湿之效，木通可清心除烦、利尿通淋，甘草可泻火解毒并调和诸药。诸药合用，可宁心除烦、疏肝健脾，进而缓解肝郁脾虚证。

综上所述，滋肾益肝方、龙胆泻肝汤联合PPC治疗急性DILI疗效良好且具有较高安全性，可有效改善肝功能及临床症状。