142例抗结核药物性肝损伤患者临床特征分析*

华 琪，陈 琦，游 览

由于高发病率、医疗费用负担重、耐药性强等原因，结核病(tuberculosis，TB)是全球卫生系统重点关注的慢性传染性疾病之一[1，2]。据报道，中国TB发病率位居世界第二，每年报告的新发病例数量高达130万例。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是治疗TB的常用推荐的治疗方案。然而，药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是抗结核治疗的主要不良事件，可导致治疗的不依从性、治疗失败或耐药性的产生[3-5]。根据不同的DILI定义、研究对象和治疗方案，研究报道称全球2%～28%结核病患者存在抗结核药性DILI，国内研究报道的数据也在这个范围内，如有人报道的发病率为2.6%[6]。抗结核药DILI的临床特征可以从轻度无症状，仅表现为血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，到急性肝炎甚至肝功能衰竭[7，8]。已有众多临床研究揭示了抗结核药DILI的临床特征和结局[9，10]。本研究回顾抗结核药DILI患者的临床资料，旨在分析其临床特征、生化指标变化和临床结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012年1月～2020年3月入院接受抗结核治疗期间被诊断为DILI患者142例，男性82例，女性60例；年龄为19～69岁，平均年龄为(41.2±3.6)岁。DILI诊断符合《药物性肝损伤诊治指南》[11]。纳入标准：接受抗结核治疗前肝功能指标正常，有抗结核药物所致肝毒性的临床症状，包括疲劳、胃肠道不适、黄疸或过敏表现，肝功能检测异常，RUCAM简化版评分≥6分。排除标准：接受抗结核治疗前存在慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、原因不明的肝功能异常；营养不良；既往存在HIV感染、严重的心脑血管疾病、慢性肾功能不全等慢性病。按照《药物性肝损伤诊治指南》有关DILI临床分型标准，将患者分为肝细胞损伤型，即血清ALT≥3×ULN和ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5；胆汁淤积型，ALP≥2×ULN和ALT/ALP≤2；混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN且22.5 ULN或INR>1.5；3级(严重肝损伤)，ALT或ALP升高，TBIL>5 ULN，有或无INR>1.5，因DILI需住院或需延长住院时间；4级(急性肝功能衰竭)：TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1 μmol/L，INR>1.5，同时伴有腹腔积液或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭；5级(致命)：死于DILI或需要肝脏移植才能生存[12]。该研究方案符合《赫尔辛基宣言》并经医院医学伦理委员会批准。由于研究性质为回顾性，不涉及相关知情同意书的签署。

1.2 临床检测 使用美国贝克曼库尔特公司生产的LH750血球分析仪检测血细胞计数；使用上海西门子医学诊断产品有限公司生产的ADVIA 1200型生化分析仪检测血生化指标；使用日本希森美康公司生产的Sysmex CA-1500型全自动凝血分析仪测定凝血酶原时间，并自动计算国际标准化比值(INR)。

2 结果

2.1 不同临床分型的DILI患者临床资料比较 不同临床分型的DILI 患者血清ALT、AST、ALP、总胆红素和白蛋白等差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 不同临床分型DILI患者临床资料比较

2.2 不同肝损伤程度的DILI患者临床资料比较 轻度肝损伤患者以小于60岁、无基础肝病和以肝细胞型为主，与其他两组比，差异显著(P<0.05，表2)。

表2 不同肝损害程度的DILI患者临床资料(%)比较

2.3 不同预后的DILI患者临床资料比较 治愈患者年龄偏轻、血清AST、ALP和总胆红素水平偏低、而血清白蛋白水平偏高，与未愈患者比，差异显著(P<0.05，表3)。

表3 不同预后的DILI患者临床资料(%)比较

3 讨论

抗结核药物所致肝损伤患者的临床表现多种多样且是非特异性的，其临床表现可以从无症状的肝功能损伤到重症急性肝炎，甚或是急性肝功能衰竭，危及生命。抗结核药物引发的肝毒性患者临床表现为发热、皮疹或以WBC增多的过敏反应[13]。在我们的临床观察中，最常见的临床表现是发热、皮疹、疲乏和食欲不振。不过，需要指出的是，即便患者未出现上述临床表现，但其中约有20%患者会出现无症状的血清转氨酶升高。我们的研究当中不同组别抗结核药DILI患者肝功能指标有所差异，表现为肝功能损伤。在抗结核治疗过程中，应谨慎应用可能导致肝脏损害的药物，适时应用护肝药物，以避免因过敏反应而加重病情。如果不及早发现，及时诊断并采取积极的治疗措施，抗结核药物肝损伤也可能是致命的。因此，建议接受抗结核药物治疗的患者定期监测肝功能指标。

观察抗结核药物导致的DILI患者发现，与胆汁淤积型和混合型肝损伤患者相比，肝细胞损伤型更为常见。先前的研究表明肝细胞损伤型的肝损伤程度也不一定比其他两型轻，而另外两种类型的患者则较易发展为慢性病变阶段。研究发现，肝细胞损伤型在年轻女性中常见，而胆汁淤积型则在年龄偏大的患者群体中常见，但目前尚不清楚年龄与DILI临床分型之间的关联[14]。在本研究中，我们发现无论在不同程度的肝损伤，还是不同预后结局的患者，年龄均存在显著性差异，由此可以得出年龄较大是影响患者肝损害程度和预后的不利因素。类似地，我们还发现血清AST≥3ULN、ALP≥2ULN和白蛋白<28 g/L的患者预后较差。有研究报道称女性在接受抗结核治疗时发生肝毒性的风险显著高于男性[15]。有两项国外研究都表明约70%女性DILI患者出现了与抗结核药相关的肝功能异常甚至肝功能衰竭[16，17]。不过，在我们的研究中我们并没有发现性别会影响抗结核药物导致的DILI患者的临床结局。

大多数抗结核药引起的DILI患者与多种抗结核药物联合治疗有关。在本研究中，与其他抗结核治疗方案相比，利福平、异烟肼联合吡嗪酰胺治疗的患者被诊断为肝损伤、肝衰竭的比率远高于其他治疗方案。早期的临床研究已经证实异烟肼和利福平在肝损伤中具有协同损伤作用，联合使用后肝损伤发生率明显上升[18]。一项基于超3000例结核患者的研究发现，接受利福平联合异烟肼方案治疗的患者DILI发生概率为0.8%，在加入了吡嗪酰胺后，这一概率上升至2.8%，表明这些抗结核药物联合使用方案会增加DILI发生的风险，并影响肝脏损害的严重程度[19]。肝功能衰竭患者病死率高，预后极差。随着对抗结核药物所致的DILI的研究被广泛报道，临床医务人员已经意识到这种情况，并给予了及时的防范处理措施，从而大大降低了DILI发生率及其严重程度[20]。

综上所述，抗结核药物导致的DILI是结核患者的常见的不良事件，存在低蛋白血症和高胆红素血症患者易出现胆汁淤积型或混合型肝损伤，年龄≥60岁、血清AST≥3ULN、ALP≥2ULN和白蛋白<28g/L的患者预后较差。在临床实践中，建议对上述高危患者合理选择应用抗结核药物，以期降低DILI的发生。