双通法治疗糖尿病周围神经病变对氧化应激、炎性因子的影响

魏萱

糖尿病周围神经病变(diabetes mellitus periph eral neuopathy，DPN)是糖尿病常见的慢性并发症，其发病率高达90%，症状有轻有重，初期仅表现为四肢远端麻木、疼痛或感觉障碍，如果不给予干预，可造成糖尿病足，从而影响患者生活质量，给患者造成更大痛苦[1]，因此及时进行干预至关重要。西医认为DPN是多因素共同作用的结果[2],糖尿病综合作用导致氧化应激、炎性因子等改变，从而引发血管内皮功能破坏，造成微血管的闭塞、周围血管堵塞和血流不畅，引起神经长期的缺血缺氧、神经组织的灌注不足，神经髓鞘脱失以及轴索变性，最终造成神经的功能损伤，形成DPN[3]。治疗上，近年应用营养神经、醛糖还原酶抑制剂等干预治疗取得了一定疗效，但整体效果不满意[4-6]，中医中药联合中医外治能有效改善DPN患者的临床症状，延缓病变发展[7-9]。本研究收集2018年1至2020年9月收治的糖尿病周围神经病变患者，研究在营养神经治疗的基础上，以中药联合放血疗法干预阳虚寒凝型DPN，观察患者神经病变自觉症状改善时间、炎性因子、氧化应激因子的变化情况，及患者症状改善时间等指标，评估双通法的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 100例均为我院内分泌科住院患者，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组50例。治疗组：男27例，女23例；年龄40～70岁；平均年龄(58.1±3.5)岁；糖尿病病程1～10年，平均(7.9±1.3)年；体重指数(BMI)24～28 kg/m2，平均(25.34±1.65)kg/m2；DPN病程6个月～3年，平均(1.12±0.67)年；合并高血压21例，合并高脂血症40例。对照组：男27例，女23例；年龄40～70岁，平均年龄(57.1±3.8)岁；糖尿病病程1～10年，平均(8.0±4.1)年；BMI 24～28 kg/m2，平均(24.94±2.13)kg/m2；DPN病程6个月～3年，平均(1.23±0.80)年；合并高血压22例，合并高脂血症39例。2组性别比、年龄、BMI、糖尿病病程、DPN病程和合并症比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况 n=50

1.2 标准

1.2.1 诊断标准：西医诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》确诊[10]。中医诊断参照《从阳虚论治糖尿病用药规律的文献研究》[11-12]，辨证为阳虚寒凝血瘀证，主症：双下肢麻木、疼痛、感觉异常。次症：双足发凉、面色苍白、疲倦乏力，夜尿多，小便清长，舌淡胖，舌下脉络迂曲，脉沉弱。

1.2.2 纳入标准：①年龄40～70岁，性别不限；②符合西医诊断标准，中医辨证为阳虚寒凝血瘀证；③患者知情同意，并签署同意书；④空腹血糖<13 mmol/L，肝、肾功能未见异常；⑤无糖尿病足，并感觉阈值检查认定为发生足部溃疡风险低。

1.2.3 排除标准：①其他周围神经感觉异常，如脑血管意外、严重血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎)、颈腰椎病变导致神经根受压、格林巴利、药物毒性引起者等；②严重疾病，如肿瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、急性脑梗死等；③糖尿病足，或感觉阈值评估为足部溃疡中、高风险者；④拒绝接受本试验设计者；⑤严重肝肾功能不全者，孕妇及哺乳女性。

1.2.4 剔除标准：①不符合纳入标准；②试验过程中依从性差，未曾服药或间断治疗；③非规定范围内联合用药,影响有效性和安全性判断者。

1.3 治疗方法 2组均给予饮食、运动、皮下注射胰岛素或口服降糖药治疗，空腹血糖控制在6～8 mmol/L,餐后2 h血糖控制在8～11 mmol/L。并同时控制血压、血脂在正常范围。

1.3.1 对照组:给予神经营养药物甲钴胺0.5 mg[弥可保，卫材(中国)药业有限公司]，3次/d，0.5 mg/次，配合中药阳和汤加减口服，1剂/d，分2次温服。

1.3.2 治疗组:在对照组基础上给予趾尖放血治疗。

1.3.2.1 放血疗法治疗:足趾尖局部皮肤用碘伏常规消毒，每部位用7号注射针头点刺出血。出血量以每部位2 ml或以所放出血液颜色改变或放血部位不能放出血液为止(<2 ml)，每次总出血量不超过10 ml，每周放血2次。

1.3.2.2 中药口服治疗:予阳和汤加减治疗。药物组成：熟地30 g，鹿角胶12 g，桂枝、黑附片(先煎)各10 g，姜炭5 g，麻黄3 g，芥子9 g，甘草10 g。附子先煎煮40 min再与其他药物混合煎煮取汁500 ml，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程:2组均3个月为1个疗程，1个疗程后统计临床疗效。

1.4 观察指标 (1)采用神经病变自觉症状问卷评分(TSS)[4,13]进行，包括严重程度和发生频率，分值高则提示神经病变严重；(2)氧化应激指标：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、同型半胱氨酸(Hcy)；炎性因子指标：C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)。患者次日清晨空腹抽取静脉血5 ml，SOD、Hcy采用全自动生化分析仪(型号AU5800)进行检测；MDA采用硫代巴比妥酸(TBA)反应法进行检测。炎性因子采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后神经病变自觉症状评分比较 治疗后患者疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木症状均较治疗前明显改善，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组症状评分降低幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后症状评分比较 n=50，分，

2.2 2组患者症状开始改善时间、症状持续改善时间比较 治疗组症状改善时间出现的早，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组症状持续改善时间更长，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者症状开始改善时间、症状持续改善时间比较 周,

2.3 2组患者治疗前后血清氧化应激指标比较 2组治疗前各指标差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后血清SOD较治疗前升高,MDA、Hcy水平较治疗前下降(P<0.05)；治疗组SOD水平升高较对照组更明显，MDA、Hcy水平较对照组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后SOD、MDA、Hcy水平变化比较

2.4 2组患者治疗前后炎性因子指标水平比较 2组治疗前CPR、IL-6、Lp-PLA2、TNF-α差异均无统计学意义(P>0.05)；2组和治疗前相比CPR、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平均降低(P<0.05)；治疗组CPR、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后CPR、IL-6、TNF-α、Lp-PLA2水平比较

3 讨论

DPN是患者长期受高血糖影响而出现的神经异常，是在糖代谢紊乱的基础上发生多种炎性因子过度激活引起的氧化应激损害[14，15]。因此，如果能改善患者的炎性因子及氧化应激指标，糖尿病周围神经病变则会得到改善。治疗后2组中医自觉症状积分均降低，且治疗组优于对照组(P<0.05)；治疗后炎性因子水平较治疗前均降低；SOD较治疗前升高，MDA、Hcy水平较治疗前降低(P<0.05)；治疗组CRP、IL-6、TNF-α、Lp-PLA2水平均低于对照组(P<0.05)；治疗后治疗组SOD水平高于对照组、MDA、Hcy水平低于对照组(P<0.05)。并且治疗组的症状缓解时间早于对照组，症状持续改善时间更长于对照组。提示治疗后患者症状均有改善，同时炎性因子及氧化应激指标也随之改善，并且内外同治的效果更佳、症状改善时间更早、持续改善时间更长，效果更稳定。

目前研究较多的炎性因子主要有CRP和IL-6、Lp-PLA2、TNF-α[16]。CRP 是一种非特异性的炎症标志物，能准确地反映机体内炎性反应，可看做是动脉粥样硬化的独立预测因子[17]。IL-6是一种促炎细胞因，常表达于动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中[18]，并可诱导肝脏产生纤维蛋白原，进一步促进血栓形成，同时能激活CRP的产生，可直接参与糖尿病大血管病变的过程[19]。TNF-α是反映炎症损伤的重要因子，在DPN患者中显著升高，是DPN的独立危险因素。Lp-PLA2是炎症标记物，能损害血管内皮细胞，并诱导机体合成及释放炎性因子，造成神经元细胞缺氧，终至神经病变[20,21]。炎性因子的大量分泌，可损伤血管内皮功能，促进血小板的聚集，从而造成动脉斑块形成、血管狭窄、血液循环障碍，从而造成神经病变。

高血糖水平、高血脂可以触发细胞的氧化应激反应，造成了神经病变。MDA、SOD与Hcy反映机体的氧化应激程度[22]，MDA、Hcy是糖尿病患者在高血糖持续的状态下产生的氧化产物，其含量反映了体内氧化应激的程度[23]；SOD为机体本身存在的抗氧化物能够在一定程度下清除氧自由基,SOD可以通过抑制过氧化反应，从而抑制炎性反应的发生[24]。

在DPN治疗上西医更关注炎性反应及氧化应激状态[25]，然而西医治疗上需要多靶点干预，无形当中患者的经济负担加重、不良反应增多、依从性降低、疗效减慢。而中医药治病讲究针药并施[26]，能从多靶点多途径综合入手，经济负担轻、不良反应小、依从性高、疗效显著。

现代研究认为，刺血可调节人体内最大的内分泌器官-血管内皮细胞，从而达到对其分泌功能的调节，调节血液成分以抑制炎性反应，改善局部微循环的氧化应激状态，从而加速神经功能的恢复[27]。中药方药阳和汤，现代药理研究认为熟地黄被认为是中药治疗糖尿病的有效药物[28]。附子有显著的抗炎作用，并可提高机体抗自由基能力，从而保护细胞膜的完整和功能，起到抗氧化作用[29]。白芥子具有较强的抗炎作用[30]。鹿角胶具有抗炎作用[31]。阳和汤药物组成不仅从中医理论可以温通血脉，改善下肢血液循环营养神经，而且从现代药理研究也具有抗炎、抗氧化、营养细胞等作用。故阳和汤可以从多靶点改善糖尿病周围神经病变病理机制，从而改善患者症状,改善炎性反应及氧化应激反应。

DPN的常见表现为麻、痛，中医认为络脉有输送营卫气血、渗灌濡养周身的作用，放血直接作用在络脉，它可以使气血通，营卫和，因此效果直接。本研究运用此理论，在养血温阳补虚的基础上配合放血疗法有活血化瘀，推陈出新的作用。双通法改善糖尿病周围神经病变患者症状的机制可能与其减少炎性因子释放，清除氧化应激病理产物，减轻机体的氧化应激反应，提高自由基清除酶的活性，抑制过氧化物的生成，从根本上清除病理产物对神经的损伤等综合因素相关。

综上所述，运用双通法内外同治联合西医常规治疗DPN，增强了临床疗效，见效快、效果稳定，以后需要进一步加强这方面的研究，为治疗糖尿病周围神经病变提供更多、更可靠的证据。