BK病毒感染与移植肾阻力指数及凝血系统的关系

仇炜 王思旭 田野 苏明

移植后感染可严重影响移植肾功能，并使受者生活质量显著下降[1]。BK病毒(BKV)属于乳多空病毒家族成员[2]，在强免疫抑制下可被重新激活[3]。BKV感染与泌尿系统功能障碍密切相关[2]，BKV重新激活主要表现为BK病毒尿症或病毒血症，可通过实验室核酸检测(NAT)诊断[4]。虽然BKV感染在肾移植中有重要作用，但该病毒的宿主细胞仍有待进一步证实。有报道发现，肾内多种细胞均可被BKV感染，如肾小管上皮细胞和肾小球细胞等[5-7]。有研究发现，BKV能感染微血管内皮细胞，从而激活IRF3和STAT1以应对感染[8]。内皮细胞是肾脏滤过屏障的关键组分，内皮细胞功能不全可引起血流动力学和滤过异常[9,10]。此外，内皮损伤还能激活凝血系统，导致局部血栓形成，引起移植肾功能障碍[11]。因此，本研究采用彩色多普勒超声(color doppler ultrasound，CDU)对BKV感染者的阻力指数(resistanceindex，RI)进行分析，同时分析BKV感染与凝血项目的关系，旨在明确BKV感染对移植肾血流动力学和凝血功能的影响，为该病的临床诊断及治疗提供新线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择北京友谊医院2015年3月1日至2019年5月31日接受肾移植手术的患者，均排除移植排异、急性感染和炎症、严重器官衰竭、癌症、移植物功能破坏、血栓形成和出血性疾病的患者。患者均进行BKV载量和CDU检测。共183例肾移植受者，其中男135例，女48例；平均年龄(42.4±11.8)岁。在所有病例中有56例患者进行了对应时间点凝血常规检测。采用1～5 MHz扫描探针多普勒超声系统(飞利浦IU22)，测定移植物峰值收缩速度(PSV)、舒张末期速度(EDV)并计算阻力指数(RI)。计算小叶间动脉和小叶间动脉RIs：RI=(PSV-EDV)/PSV。

1.2 实验室检查 使用BKV实时荧光定量PCR试剂盒(鑫诺美迪，中国北京)对尿液和血浆样品BKV进行定量。尿或血浆BKV定量高于2×103拷贝/ml的患者诊断为BKV感染阳性，以BKV定量高于2×107拷贝/ml为强阳性。相关研究中，BKV载量进行以10为底的对数变换，以BKV(log)表示。采用Labospet008自动分析仪(日本东京日立)测定血清肌酐(Cr)。采用Sysmex CS-5100止血系统检测凝血指标，包括凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活性(PTA)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体、纤维蛋白原(FBG)和纤维蛋白降解产物(FDP)。

2 结果

2.1 BKV感染与RI的关系 根据BK病毒尿或病毒血症分组，非BKV感染115例，BKV感染者68例，其中包括病毒血症者16例。3组患者小叶间动脉、小叶间动脉RI及血清Cr均无显著变化。依据BKV定量结果，进一步将患者分为尿BKV强阳性和弱阳性进行分析，显示叶间动脉或小叶间动脉RI均无统计学差异(P>0.05)。采用RI≥0.7为界值，将所有患者分为高RI(hRI)和正常RI(nRI)。BKV感染(病毒尿或病毒血症)不增加hRI人数，但BKV感染者与未感染者相比，小叶间动脉hRI率更低。然而，尿BKV载量(log)与BKV感染者RI之间无相关性。见表1～3，图1。

图1 尿BKV载量与移植肾RI相关性分析；A 叶间动脉RI；B 小叶间动脉RI

表1 BKV感染与移植肾RI的关系

2.2 BKV感染与凝血指标的关系 共纳入56例患者，其中男45例，女11例；年龄(43.7±12.0)岁。根据BKV感染情况，将患者分为BKV阳性(n=24)和BKV阴性(n=32)组。各项指标在2组PTA、APTT、

表2 尿BKV载量与移植肾RI的关系

表3 移植肾动脉RI升高率与BKV感染的关系 例(%)

D-二聚体、FBG和FDP均无显著性差异(P>0.05)。尿BKV定量(log)与上述凝血指数之间也无显著相关性(P>0.05)。BKV感染不能引起肾移植受者凝血系统紊乱。见图2，表4。

图2 尿BKV载量与凝血指标相关性分析；尿BKV载量 (log)与 PT (a)、 PTA (b)、 APTT (c)、D-Dimer (d)、FBG (e)以及FDP (f)之间的相关性

表4 BKV感染与凝血指标相关性分析

3 讨论

BKV是移植后感染中最常见的病原体之一，与移植肾功能障碍和移植肾丢失密切相关[12]。本研究发现BKV感染可能与移植肾RI或凝血指标无关。由此表明，BKV感染可能不影响移植肾的血流动力学改变或系统性凝血障碍。而在BKV感染者中，肾小叶间RI升高率却有下降趋势，目前尚不明确其原因。

BKV可引起BKV相关性肾病和出血性膀胱炎，该病毒也可感染多种细胞。研究发现，BKV可在肾小球血管复制[7]。与肾近端小管上皮细胞相比，内皮细胞在BKV感染时能够产生IFNβ和CXCL10，表明内皮细胞可能在BKV感染后参与了防御反应[8]。在内皮损伤过程中，凝血系统可被激活[13]。研究发现部分病毒感染如SARS-CoV-2，可引起凝血功能障碍[14]。本研究发现BKV感染不足以引起肾移植患者系统性凝血功能障碍。然而，目前还不能明确BKV对移植肾内皮损伤或局部微血栓形成的影响。

本研究中，我们应用CDU探讨移植肾血流动力学变化。CDU广泛用于监测移植肾的血流动力学变化[15]。根据CDU参数可以计算出反映移植肾血流动力学的RI[16]，RI是反映移植肾血流动力学的理想指标[17]。在本研究中，我们发现BKV感染不增加叶间或小叶间RI值。然而，根据本研究结果，BK病毒尿症患者表现出较低的小叶间RI升高率。目前还无法解释这一现象，需要进一步研究证实。