TACE联合微波消融术治疗中晚期肝细胞肝癌的疗效

王洪剑，谢军，刘臣臣，张俊松，杜海涛，代洪强，刘刚

(阜阳市人民医院影像中心介入放射科，安徽 阜阳 236000)

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是发病率及死亡率均居于前列的全球恶性肿瘤，约70%患者诊断时已发展为中晚期，丧失了最佳的手术治疗时机[1]。对于中晚期HCC，以肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)为基础的局部介入治疗手段被证实能够控制肿瘤恶化，延长患者生存期[2]，成为临床常用选择。但TACE属于姑息性治疗手段[3]，其缺点在于往往难以实现肿瘤彻底坏死，而致使远期疗效不理想。另外，为尽量摧毁肿瘤细胞往往需进行数次TACE治疗，但效果始终有限，初期缓解后易出现复发[4]。为进一步使中晚期HCC的治疗效果得以提高，TACE与微波消融术(MWA)联合方案在临床得到应用，且被发现能够使部分患者获益[5]。然而，目前关于中晚期HCC患者采用TACE与MWA联合治疗的研究报道多局限于观察性研究，尚缺乏高质量的临床对照研究以明确其疗效。本研究通过对接受介入治疗的中晚期HCC患者进行回顾性分析，旨在对TACE联合MWA治疗中晚期HCC的疗效进行评价，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2018年12月阜阳市人民医院95例接受介入治疗的原发性HCC患者为研究对象。依据治疗方式不同分为TACE组(n=54)与联合组(n=41)。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)经病理诊断为原发性HCC；(2)巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为B、C期；(3)肝功能Child-Pugh分级属于A、B级；(4)接受TACE或者TACE联合MWA治疗方案。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤者；(2)进行手术切除治疗者；(3)年龄>80岁；(4)失访；(5)临床资料不完整。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

TACE组接受TACE治疗，联合组接受TACE-MWA序贯治疗方案。(1)TACE治疗：行局部浸润麻醉(1%利多卡因)，采用Seldinger技术进行股动脉穿刺，于腹腔干将5F RH导管(产品为美国COOK公司生产)放置到肝总动脉，数字减影血管造影(DSA)透视下，将微导管插入肿块供血动脉，予以奥沙利铂(江苏恒瑞医药)100 mg+表柔比星(山东新时代药业)30 mg灌注，然后将罂粟乙碘化油6～20 mL与表柔比星20 mg充分乳化后制成的混合乳剂，经微导管注入到肿瘤病灶内部，并采用聚乙烯醇微球1 g进行巩固栓塞。(2)MWA治疗：应用南京亿高公司肿瘤微波消融系统，根据肿块位置让患者采取适宜体位，CT扫描下，选择体表进针点，确定合适进针路径与深度，常规消毒铺巾，局部麻醉下，置入22 G穿刺引导针，通过CT扫描再次确定位置，将MWA针穿刺入肿块内部，确认针头位置，然后根据肿块大小，将设定功率，消融5 min左右，复查满意后退针时行针道消融，注意避免出血及种植转移。

1.3 观察指标

(1)临床疗效：疗程结束后，参照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)进行评价，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)；主要观察终点为无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)，PFS是指由治疗开始到肿瘤出现进展或者患者死亡所经历的时间，OS是指从本次治疗开始到患者死亡或末次随访所经历的时间；次要观察终点为疾病控制率(DCR)与客观缓解率(ORR)，DCR=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%，ORR=(CR+PR)例数/总例数×100%；(2)肿瘤标志物水平：治疗前后，采集患者静脉血，3 000 rpm离心分离血清，采用生物芯片检测仪(英国朗道试验诊断公司)检测血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原199(CA199)、肿瘤相关黏液抗原(CA242)水平；(3)血管生长因子：采用酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，试剂盒均为英国Abcam公司产品，操作严格按试剂盒说明书进行；(4)不良反应发生情况：包括腹痛、发热、腹腔积液、肝损伤、肝脓肿等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

联合组患者ORR率高于TACE组(P<0.05)，而两组患者DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者随访3～68个月，中位随访时间为25个月。联合组患者中位PFS为17.0个月，TACE组患者中位PFS为11.0个月；联合组患者中位OS为34.3个月，TACE组患者中位OS为24.0个月，两组患者PFS及OS比较，差异有统计学意义(χ2=19.877、15.509；P=0.001、0.001)。见表2及图1。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者血清CEA、CA199、CA242水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清CEA、CA199、CA242水平均低于治疗前(P<0.05)，且联合组低于TACE组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物比较

2.3 两组患者血清血管生长因子水平比较

治疗前，两组患者血清VEGF、PDGF、bFGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者血清VEGF、PDGF、bFGF水平低于治疗前(P<0.05)，且联合组低于TACE组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清血管生长因子比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者术后不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

HCC是常见的恶性肿瘤，由于起病隐匿，早期多缺乏典型症状，且病情进展快，患者诊断时多已属于中晚期，丧失了最佳的手术根治机会，局部介入治疗是重要的治疗手段[6]。TACE、RFA、MWA作为肝癌介入治疗手段，对于发挥疗效与维持肝功能平衡之间有着良好平衡[7]。TACE通过机械性栓塞血管及向肿瘤动脉注入抗肿瘤药物，能够有效减少肿瘤组织血供，促使肿瘤细胞坏死、缩小[8]。RFA是通过电极针产生的高频电磁波以使癌组织快速震荡，摩擦产热，局部温度可达80°～110°，进而引起靶区肿瘤组织出现热凝固性坏死，达到杀死肿瘤组织的作用[9]；而MWA通过微波针产生的微波磁场以使周围癌组织内分子快速旋转，摩擦产热，局部温度可达60°以上。

单独应用TACE或MWA均存在局限性；当肿瘤直径较大或者存在多个肿瘤时，肿瘤通常存在多条供血动脉，所有供血动脉难以实现完全栓塞，故在很多患者TACE术后存在肿瘤残留[10]；当血管处于大血管附近时，相邻血管的血液流动会对热凝血产生降温作用，限制消融面积，使得治疗效果不佳[11]。相比单一TACE治疗，TACE联合MWA消融治疗能够提高中晚期HCC的治疗效果，延长患者生存期。TACE治疗后短期内进行物理消融治疗，能够减少动脉血流对消融治疗的影响，更有效地控制肿瘤[12]。本研究显示，联合组ORR率为63.41%，高于TACE组的40.74%，并且联合组中位PFS、OS优于TACE组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明TACE联合热消融能够提高疾病缓解率，并改善患者生存预后，与既往研究[13]一致。TACE与MWA联合应用的优势体现在，TACE通过阻断动脉血流可使得肿瘤体积减小，进而降低血流在MWA治疗时产生的降温作用，有助于形成更大的坏死区域[14]；在TACE中应用抗癌药物也能够更好地控制微转移[15]。因此，对于中晚期HCC，TACE联合MWA治疗可产生协同作用，更强力地杀灭肿瘤，改善生存预后。

肿瘤标志物表达水平能够反映肿瘤的病情，其水平增高可提示病情进展，而当治疗起效后，患者血清肿瘤标志物水平也会随之降低[16]。因此，监测患者血清肿瘤标志物水平变化对于疗效评价有着重要参考意义。CEA是一种胚胎性致癌抗原，是多种肿瘤的筛查标志物；CA199是一种低聚糖类肿瘤相关抗原，在肝癌患者中表达增高；CA242是新型的肿瘤标志物，对肿瘤有重要诊断意义[17]。本研究显示，联合组治疗后血清CEA、CA199、CA242水平低于TACE组(P<0.05)，表明TACE联合MWA治疗中晚期HCC能够有效降低血清肿瘤标志物水平，效果优于单一TACE。

肿瘤相关新生血管生成是肿瘤增殖、分化的重要能量供应场所，也是肿瘤侵袭、转移的肿瘤途径。在HCC发生发展过程中，肿瘤血管微环境处于激活状态，VEGF、PDGF、bFGF等血管生成因子大量产生，不断为肿瘤细胞提供营养物质，导致肿瘤快速生长[18]。因此，血清血管生成相关因子的检测对于疗效评价也有重要意义。本研究显示，联合组治疗后血清VEGF、PDGF、bFGF水平低于TACE组(P<0.05)，提示TACE联合MWA可有效降低患者血管生成因子水平，这可能与联合治疗更全面、强力地杀灭肿瘤有关。安全性方面。本研究显示，两组术后不良反应比较差异无统计学意义，说明联合治疗不会增加不良反应，安全性较好。

综上，TACE联合MWA对比单一TACE治疗中晚期HCC疗效更显著，能够有效降低患者血清肿瘤标志物及血管生成因子水平，延长PFS及OS，且安全性良好。本研究存在局限性，即属于单中心、小样本量的回顾性研究，病例选择难免存在偏倚，统计难免存在偏差，仍需高质量的随机对照研究进一步验证结果。