基于真实世界的中医药对IgA肾病肾功能保护作用研究

张权，凌春燕，朱逸云，张先闻，王琳

上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032

IgA肾病是指以IgA或IgA为主的免疫复合物弥漫性沉积在肾小球系膜区进而引起肾损伤为特征的肾小球疾病，其发病率高居我国原发性肾小球疾病首位[1]。研究发现，IgA肾病多呈慢性持续性进展，约1/3患者起病10年后发展为终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）[1]。肾功能损害是IgA肾病进展的独立危险因素，患者一旦出现肾功能减退将加速进展[2]，而伴有肾功能损伤的IgA肾病是全球肾病工作者的研究难点。陈以平全国名老中医工作室团队在治疗IgA肾病方面积累了丰富经验，本研究基于真实世界数据，重点观察慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）2期及以上IgA肾病短期疗效及长期预后，回顾性分析中医药治疗伴有肾功能减退的IgA肾病的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于2010年1月－2020年6月陈以平全国名老中医工作室门诊资料库和上海中医药大学附属龙华医院信息管理系统（HIS）数据库，主要包括患者基本信息、诊断信息、临床症状、实验室检查及中药处方等。

1.2 纳入标准

①经肾穿刺活检证实，符合IgA肾病诊断；②经CKD-EPI公式计算，患者估算肾小球滤过率（eGFR）＜90 mL/（min·1.73 m2），符合CKD 2～5期诊断：③连续服用中药时间≥6个月。

1.3 排除标准

①病理诊断合并其他肾脏疾病者；②首诊时肾功能无减退；③资料不全，无法判定疗效者。

1.4 治疗方法

按实际用药情况分为中医组（纯中药组＋首诊前已停激素和免疫抑制剂）及中西结合组（携激素免疫抑制剂方案来诊＋随访时增加）。

所有患者在原治疗基础（是/否存在原激素免疫抑制治疗）上加中药治疗，通过辨证论治予陈以平教授协定方：尿B方（柴胡、黄芩、白术等），尿C方（黄芪、黄精、川芎等），肾平方（龟甲、女贞子、白花蛇舌草等），随证加减，每日1剂，分2次口服。同时配合CKD一体化治疗：如饮食指导，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂降压，降蛋白，纠正肾性贫血，改善电解质紊乱，纠正酸碱失衡等。

1.5 观察指标

起始时间定义：以加入本研究开始服用中药时间为起始时间。终点时间定义：若患者在随访期内结束治疗或进入终点事件（进入肾脏替代疗法或死亡），则末次随访即为终点时间，并记录患者进入终点事件的原因；若在随访期内未结束治疗，以2020年6月30日前的最后一次随访为终点时间。

收集患者基本信息（年龄、性别、病程、合并疾病等）、实验室检查（血肌酐、血尿素氮、血尿酸、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量等）、穿刺病理结论和描述记录，并定义中重度病理损害（Lee氏或Hass分级在Ⅲ级或以上）。定义终点事件：进入肾脏替代疗法（血液透析、腹膜透析或肾脏移植）或死亡，记录终点事件发生率。收集患者入组前的临床资料。

比较首诊前后患者每月eGFR减退速率、开始中医治疗后不同疗程临床指标，分析CKD 4期及以上患者肾病存活率（某一随访时间段内最后一次随访时未进入观察终点的患者占全部随访患者的比例）及影响其生存率的危险因素。对中医及中西医结合方案治疗IgA肾病的疗效进行评价。

1.6 数据管理方法

数据采用同步双份独立录入专用EpiData3.0数据库，所有数据均进行核查（自核、他核）和验收，由质控人员全面核查。

1.7 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，符合偏态分布的计量资料以M（QR）表示，计数资料以构成比表示，组间比较采用卡方检验。用Kaplan-Meier法分析肾脏存活率。采用Cox回归进行多因素回归分析（LR方法），得出独立危险因素，计算各种因素相对危险度（RR）及95%置信区间。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入175例IgA肾病患者，年龄16～69岁，病程0.2～26.4年，随访时间6～96个月，患者一般资料详见表1。中医组和中西结合组的血清白蛋白、血尿素氮、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h尿蛋白定量、肾脏病理中重度占比组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表1 175例IgA肾病患者一般资料

表2 不同治疗方案IgA肾病患者一般资料2组比较

2.2 首诊前后每月估算肾小球滤过率减退速率比较

共122例患者补充获得入组前的肾功能数据。计算eGFR减退速率[（前一时间点eGFR－后一时间点eGFR）÷两时间点的时间差（月）]。首诊前患者eGFR减退速率为每月0.39 mL/（min·1.73 m2），首诊6个月患者eGFR减退速率为每月-1.33 mL/（min·1.73 m2），增加中药后患者首诊前后eGFR减退速率比较差异有统计学意义（P＜0.01）。根据CKD分期分层，CKD 3～5期患者治疗后eGFR减退速率明显逆转（P＜0.01，P＜0.05）。详见表3。

表3 首诊前后CKD不同分期IgA患者每月eGFR减退速率比较[M（QR），mL/（min·1.73 m2）]

2.3 短期疗效相关指标分析

分别观察CKD 2～4期患者首诊后3、6、12个月的血肌酐、eGFR、血白蛋白、24 h尿蛋白定量变化。CKD 2～3期患者在随访的3个时间点与基线水平（0月）比较，各时间点血肌酐降低、eGFR升高、24 h尿蛋白定量降低、血清白蛋白升高（P＜0.05，P＜0.01）。CKD 4期患者在首诊后3、6个月血肌酐降低、eGFR升高、24 h尿蛋白定量降低、血清白蛋白升高（P＜0.05，P＜0.01），随访12个月时各指标与基线水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。中西结合组和中医组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。CKD 5期患者数量较少，故未做分析。

表4 CKD 2～4期IgA患者短期疗效相关指标分析（±s）

表4 CKD 2～4期IgA患者短期疗效相关指标分析（±s）

注：与同一分期0月比较，*P＜0.05，**P＜0.01

分期（例数） 时间 血肌酐/（μmol/L） eGFR/[mL/（min·1.73 m2）] 24 h尿蛋白定量/（g/24 h） 血清白蛋白/（g/L）CKD 2期（62例） 0月 100.52±14.68 71.91± 8.77 1.80±1.03 39.25±5.52 3月 90.57±15.53** 82.94±16.75* 1.33±0.98** 41.03±4.63**6月 87.76±16.12** 86.09±17.65** 1.15±1.11** 41.16±4.04**12月 91.77±16.73** 81.50±17.06* 1.25±1.15** 42.05±5.76**CKD 3期（79例） 0月 143.96±25.73 45.45± 8.27 1.73±1.40 38.86±4.70 3月 119.20±25.75** 58.51±15.32** 1.45±1.30** 41.30±4.56**6月 124.54±44.13** 57.24±17.51** 1.47±1.22** 41.09±4.11**12月 130.25±64.85** 56.84±20.25** 1.18±1.01** 41.09±4.46**CKD 4期（28例） 0月 241.57± 57.15 23.43± 3.91 2.26±1.31 38.27±3.20 3月 213.60± 66.82** 29.05± 8.53** 2.04±1.51* 39.08±3.92*6月 239.64±104.07** 28.38±12.14** 1.87±1.30* 39.38±3.93*12月 259.98±118.05 25.05±10.70 1.79±1.16 38.99±3.50

2.4 长期预后分析

记录CKD 4期及以上患者的终点事件，分析肾病存活率。CKD 4期患者有12例（44.4%）进入终点事件，CKD 5期患者有4例（66.67%）进入终点事件。CKD 4～5期患者1、2、4年生存率分别为75.0%、53.4%、36.1%。生存曲线见图1。

图1 CKD 4～5期IgA肾病患者生存曲线

通过Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回归分析影响其生存率的危险因素，结果显示，中重度病理类型（RR＝11.07）、治疗方式（RR＝0.199）、血清肌酐水平（RR＝1.011）是IgA肾病预后的危险因素（P＜0.05）。提示中重度病理类型的终点事件发生率是非重度病理类型的11.07倍，中西医结合治疗相对于中医治疗可使终点事件发生率下降5.03倍（1/0.199），CKD 4期以上IgA肾病患者加入本研究治疗时血肌酐每增加1 μmol/L则发生终点事件的风险将增加1.011%。

3 讨论

真实世界研究是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者疾病和健康状况，从而获得能证明医药产品有效性及安全性的过程。该研究方法的优势在于，无需随机方式分配治疗，且观察者可在治疗中根据患者的病情和个体需求调整治疗措施，可实现更长研究期限，方便干预措施的远期效益研究[3-4]。对于CKD这类病程长、合并疾病多、并发症多、治疗过程中常有治疗措施调整的疾病，真实世界研究方法非常合适。

IgA肾病尚缺乏特效治疗，预后个体差异较大。血肌酐和大量蛋白尿是IgA肾病预后不良最可靠的临床指标[2]，表现为大量蛋白尿的IgA肾病患者eGFR下降率可为9 mL/（min·年），而出现肾功能减退，如血肌酐一旦超过265.2 μmol/L（CKD 4期以上），此时GFR下降率高达20 mL/（min·年），若无有效干预，平均10.2个月将进入ESRD[2]，血肌酐超过265.2 μmol/L被称为IgA肾病的“不回转点”[5]。本研究显示，CKD 4期以上IgA肾病患者在加入本研究治疗时血肌酐每增加1 μmol/L，IgA肾病发生终点事件的风险将增加1.011%。患者多在出现持续eGFR降低时寻求中医药治疗，在6个月内CKD 2～5期患者eGFR减退速率由每月0.39 mL/（min·1.73 m2）变为-1.33 mL/（min·1.73 m2），即增加中药治疗后患者eGFR从降低逆转为升高（P＜0.01）。短期（入组3、6、12个月）疗效观察也显示，CKD 2～3期IgA肾病患者肾功能得到明显改善，CKD 4期患者中药干预初期肾功能也可得到部分恢复，从而减缓IgA肾病患者进入ESRD的进程。以上结果提示，血肌酐越高、CKD分期越高、越晚增加中医药治疗，患者越容易进入疾病终末期。故肾功能减退的IgA肾病患者应尽早增加中医药治疗以延缓肾功能减退进展。

病理表现是IgA肾病预后的独立危险因素，已被证实是病情进展的重要病理改变，包括肾小管萎缩和间质纤维化、毛细血管内细胞增多、节段硬化或粘连及系膜细胞增多等[6-7]。本研究参照2012年全球改善肾脏病预后组织指南[8]定义中重度病理损害，并验证了中重度病理类型是影响IgA肾病预后的重要危险因素。

陈以平教授团队治疗IgA肾病有丰富临床经验。陈教授认为，IgA肾病病机是“三焦功能紊乱、邪毒弥漫”，提出“斡旋三焦”治法[9]，其关键在于疏通少阳枢机开合，采用和解少阳、益气活血等法调畅气机、燮理阴阳，创立肾平方、尿C方、尿B方等，对IgA肾病患者蛋白尿、血肌酐升高均有较好疗效，尤其肾脏病理病变较重且西药无有效干预的重症型IgA肾病患者，纯中药治疗仍能改善24 h尿蛋白定量，临床总有效率达60.7%[10]；对治疗IgA肾病Lee氏Ⅲ～Ⅴ级患者，可有效减少尿蛋白，提升eGFR和血清白蛋白，起到保护肾功能的良好效果[11]。

本研究显示，单纯中药或中西药联合应用均可改善肾功能减退IgA肾病患者的肾功能，扭转eGFR减退速率。伴肾损伤的IgA肾病进展迅速，对于中重度病理类型患者，中西药联用较单纯中药治疗更具优势。