马来酸吡咯替尼治疗人类表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌伴肝转移1例

张英，李中，李绿竹，陈鹊汀

作者单位：河北大学附属医院乳腺外科，河北 保定017000

乳腺癌为严重威胁女性健康的恶性肿瘤。随着对乳腺癌研究的深入，临床根据癌组织生物学特性及相关分子表达的特点的不同分为不同亚型。乳腺癌的分子类型的差异与肿瘤的生长特点、转移和复发等生物学特性有密切的关系，因而在乳腺癌的个体化治疗过程中强调因型施治。人类表皮生长因子受体2（HER2）属于表皮生长因子受体家族，是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。HER2阳性乳腺癌病人占所有病理类型的20%～30%，而HER-2 的过表达乳腺癌病人恶性程度较高，更易出现淋巴结转移。预后较差。吡咯替尼是针对HER1/HER2/HER4 的小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，主要用于HER2 阳性转移和复发乳腺癌的二线治疗。现报告1 例HER2 阳性晚期乳腺癌伴肝转移的诊疗过程，探讨吡咯替尼治疗HER2 阳性乳腺癌并伴肝转移病人的疗效，以期望提供更多的治疗HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移的临床探索。

1 临床资料

女，51 岁，发现左乳肿物3 月，于2017 年4 月6日入住河北大学附属医院。无恶性肿瘤家族史。查体：双乳不对称，左乳头稍内陷，中央区可见5.0 cm×5.0 cm 橘皮样改变。左乳12―4 点位距乳头1 cm 处可及一10.0 cm×7.0 cm 肿物，质硬，表面欠光滑，边界不清，形态不规则，活动欠佳，与周围组织明显粘连。右乳未及肿物。左腋下可及1.5 cm×1.5 cm 肿大淋巴结，质硬，边界清，表面光滑，活动，与周围组织无明显粘连。右腋下及双锁上未及肿大淋巴结。乳腺X线片：左乳外上可见局限性致密、边界不清、未见明确钙化，左乳皮肤及乳晕增厚，外上脂肪层混浊；右乳未见异常。左腋下可见肿大淋巴结。诊断左乳局限性致密，BI-RADS IVc 类。乳腺彩超：左乳外侧标记范围腺体内见不规则回声减低团块，范围约5.3 cm×2.7 cm×4.8 cm，边界不清，形态极不规则，内回声不均，可见散在细点状强回声，后方回声不规则衰减，结节内见丰富血流信号。左腋窝、左腋下均可见多个大小不等低回声淋巴结，边界清，形态不规则，淋巴门结构消失，内见少许血流信号。超声提示：左侧乳腺实性肿块，BI-RADS V类；左侧腋窝、左侧锁骨下区多发异常肿大淋巴结，考虑转移性。头颅+胸部+上腹部CT 提示：左乳肿块，结合临床考虑为癌。肝内多发结节、团块，转移可能。于2017 年4 月7 日行左乳肿物穿刺活检术+左腋下淋巴结细针穿刺涂片查找瘤细胞，病理回报：左乳穿刺：乳腺浸润癌。左腋下淋巴结穿刺涂片：查见退变的癌细胞。免疫组化：AR（10%+）、Her-2（3+）、Ki-67（20%―30%+）、P53（-）、ER（20%+）、PR（-）、CK5/6（-）、P63（-）。临床分期为cT4N1M1 4期。

根据乳腺癌的组织病理分子分型决定行多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCbH）方案6周期，评价疗效PR，骨髓抑制明显，后给予卡铂+曲妥珠单抗（CbH）2 周期。化疗8周期后复查，根据病人情况于2017 年10 月25 日行曲妥珠单抗、他莫昔芬维持治疗。2018年7月30日全面复查，CT显示肝右叶后端片状低密度影，考虑为新发，转移。肝脏核磁显示肝右叶转移瘤。病情进展，建议肝穿，病人拒绝。于2018年8月24日予以马来酸吡咯替尼400 mg，每日1 次口服；卡培他滨1.5 g 每日2 次，1～14 天/3 周。2018 年9 月29 日复查肝脏核磁，显示与2018 年8 月1 日比较，肝S7 转移瘤变小。2018 年12 月4 日复查核磁，与2018 年9 月29 日比较，肝S7 转移瘤未见明显显示。

2 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率为41.82/10 万，死亡率为6.53/10 万。HER2是一种原癌基因，常作为判断乳腺癌预后和药物治疗效果的预测指标，乳腺癌病人中约有15%～25%为HER2 阳性。研究表明，HER2 阳性的乳腺癌侵袭性较高，复发、转移风险较高。迄今为止，大量的抗HER2 分子靶向治疗药物已经问世，如曲妥珠单抗（trastuzumab，商品名：Herceptin）、拉帕替尼（lapatinib，L）、trastuzumab emtansine（T-DM1）和帕妥珠单抗（pertuzumab，P）、来那替尼（neratinib，N）等。曲妥珠单抗作为第一个靶向抗HER2的人源化单克隆抗体，改变了HER2 阳性乳腺癌病人的治疗方法和预后，影响了乳腺癌的诊治模式，在早期、新辅助和晚期转移性乳腺癌中都发挥了重要作用。作为晚期乳腺癌二线治疗药物拉帕替尼于2007年在欧美获准上市，2013年于中国上市。帕妥珠单抗、T-DM1 和来那替尼都已在国外上市，但尚未进入中国内地。

本研究病人在抗HER2 辅助治疗期间出现了疾病进展，国内指南中二线的治疗方案有拉帕替尼联合卡培他滨、继续使用曲妥珠单抗更换其他化疗药物、曲妥珠单抗联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合拉帕替尼等。目前，国内可供选择的药物新增了吡咯替尼（pyrotinib）。吡咯替尼是国人自主研发的针对HER1/HER2/HER4 的小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，于18 年作为国家NDA1.1 类新药获批上市。吡咯替尼联合卡培他滨，主要用于HER2 阳性转移和复发乳腺癌的二线治疗，在I/Ⅱ期临床中展现了出色的试验数据。该病人在曲妥珠单抗联合化疗治疗进展后，使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗，肝脏的转移病灶得到了很好的控制。立足于此病例，吡咯替尼联合用药可能为HER2 阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗耐药的病人带来更多的治疗机会与生存获益，当然这还需要进一步的证据加以支持。