不同病因的复发性流产患者妊娠期子宫动脉血流变化及其临床意义

陈清爽 苏新辉 冉静 张晓东 苏静君

自2016年二胎政策开放以来，不良妊娠结局发生率上升，并以复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）为主。不良妊娠结局的发生被认为和胎盘功能异常相关，后者可经由超声监测子宫动脉血流阻力得到间接反映。美国妇产科医师学会及美国生殖医学会定义RSA为：与同一性伴侣连续2次或2次以上遭受妊娠20周前的胎儿（体重小于500g）丢失。RSA病因复杂，常见子宫解剖结构异常、染色体异常、自身免疫相关性疾病、多囊卵巢综合征、易栓症等。RSA患者妊娠前子宫动脉阻力普遍增高，但是关于不同病因的报道存在差异。有报道称子宫解剖结构异常、抗磷脂抗体综合征、原因不明性RSA患者的子宫动脉血流搏动指数（PI）和正常对照组之间差异性最明显，但甲状腺疾病、遗传性血管性血友病、风湿性疾病、染色体异常患者的PI和正常对照组的差异性并不明显[1]。另有报道称抗磷脂抗体综合征、风湿性疾病、血栓形成倾向、原因不明和内分泌系统异常者PI和阻力指数（RI）均明显高于正常对照组[2]。但关于妊娠期间不同病因RSA患者的子宫动脉阻力是否存在差异并未见报道。

鉴于此，本次研究拟收集RSA患者不同妊娠时期的子宫动脉PI和RI，根据患者合并的主要病因进行分组分析后探讨RSA患者妊娠期子宫动脉血流的变化，以指导RSA诊疗工作。

1 材料与方法

1.1 研究样本选择2018年1月～2019年12月于厦门大学附属第一医院妇产科生殖门诊就诊的198例RSA患者。

1.2 纳入标准①符合RSA定义；②孕妇本人或家属签署知情同意书；③入组时孕周<7周；④全程配合检查及治疗；⑤性伴侣生殖功能正常；⑥孕前3个月未接受激素治疗。

1.3 排除标准①生殖道畸形；②盆腔炎性疾病；③染色体异常；④生殖系统肿瘤；⑤卵巢功能衰竭；⑥性伴侣生殖功能障碍；⑦严重的精神疾病及心肝肾疾病。

1.4 分组根据RSA常见的病因将患者分为A、B、C、D 4组：A组为自身免疫性疾病组，包括抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、白塞病等；B组为易栓症组，指遗传性易栓症；C组为多囊卵巢综合征组；D组为甲状腺疾病组。研究对象均在妊娠前控制原发病，监测子宫动脉血流并纠正至正常范围（或者本来即正常）。

1.5 观察指标于妊娠7、12、24、32周时，分别对子宫动脉PI和RI进行检测；同时，针对胎儿生长发育和妊娠结局，进行无差别的综合评估以及随访。校对患者年龄以及孕前体质指数（BMI）。不良妊娠结局评判根据《妇产科学》（第9版）[3]，主要包含以下几个标准：胎儿生长受限、胎盘功能性异常、子痫前期及妊娠高血压疾病、早产及产后出血、新生儿窒息、胎膜早破以及妊娠期贫血等症状。本研究征得患者同意，并且经厦门大学附属第一医院伦理委员会讨论通过。

1.6 测量仪器与方法使用美国GE公司生产的妇产超声诊断仪-Voluson E9，C5-1经腹部超声探头，探头频率3.0～5.0MHz。单人负责进行检查。妊娠7周时定位宫颈管内口水平，旁移探头借助彩色多普勒观察宫颈旁较丰富的血管丛，从中寻找子宫动脉宫体上行支，在进入弓形动脉前测量，取样门设置为0.2mm，超声束与子宫动脉血流方向夹角不高于30°。妊娠12、24、32周时定位子宫动脉和髂外动脉交叉点，旁开1～2cm处选择色彩信号均匀的位点进行测量。取样门设置为0.2mm，超声束与子宫动脉血流方向夹角不高于60°。在获得3个以上满意的波动周期后测定双侧子宫动脉阻力参数：PI、RI和收缩期峰值速度/舒张末期速度（S/D），同时描述有无舒张早期切迹。取双侧参数的平均值进行统计。

1.7 统计学方法采用SPSS 13.0软件进行统计，计数资料用χ2检验，计量资料采用均数±标准差表示，两个独立样本之间比较行t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者年龄及BMI比较198例RSA患者年龄23～46岁，平均（31.83±3.82）岁；平均BMI（21.95±2.05）kg/m2；各组间年龄和BMI比较差异均无统计学意义（F=1.38，P=0.29；F=0.79，P=0.55）。见表1。

表1 各组患者年龄和BMI比较（±s）

表1 各组患者年龄和BMI比较（±s）

分组 例数 年龄（岁） BMI（kg/m2）A组 76 31.11±3.77 21.66±2.09 B组 66 32.28±3.94 22.06±1.88 C组 34 32.29±3.67 22.00±2.40 D组 22 32.27±3.71 22.51±1.78

2.2 不同妊娠结局患者子宫动脉参数比较198例RSA患者发生不良妊娠结局75例，发生率为37.9%，其中自然流产21例，发生率10.6%，包括早期自然流产13例（妊娠不足12周），晚期自然流产8例（妊娠12周至不足28周），宫内生长受限（FGR）10例，发生率5.1%，妊娠高血压疾病及子痫前期（PE）20例，发生率10.1%，羊水过少等其他不良妊娠结局24例，发生率12.1%。最终分娩活胎177例，平均体重（2808.7±619.9）g。发生不良妊娠结局的RSA患者在妊娠7、12、24、32周时母体子宫动脉PI及RI均显著高于正常妊娠患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 正常与不良妊娠结局孕妇子宫动脉参数比较（±s）

表2 正常与不良妊娠结局孕妇子宫动脉参数比较（±s）

注：因妊娠提前终止或者孕妇原因导致某一次监测数据缺失，表中例数指实际监测到的例数

结局 7周 12周 24周 32周例数 PI RI 例数 PI RI 例数 PI RI 例数 PI RI正常 123 1.97±0.520.77±0.11 123 1.66±0.560.70±0.14 123 1.27±0.460.60±0.12 123 1.00±0.300.55±0.40不良 75 2.38±0.510.87±0.13 62 2.09±0.620.80±0.11 54 1.57±0.480.71±0.17 54 1.32±0.480.61±0.12 t 0.08 1.26 1.05 4.04 0.49 0.78 34.70 0.64 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 发生早期流产患者和活产孕妇子宫动脉参数比较198例RSA患者，发生早期自然流产及活产分别为13例、177例。13例妊娠早期自然流产患者7周时的子宫动脉PI与RI显著高于活产孕妇，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 早期流产患者和活产孕妇子宫动脉参数比较（±s）

表3 早期流产患者和活产孕妇子宫动脉参数比较（±s）

结局 例数 PI RI早期流产 13 2.55±0.12 0.88±0.05活产 177 2.04±0.04 0.78±0.01 t 1.03 0.87 P 0.000 0.000

2.4 不同妊娠期各组患者子宫动脉参数比较4组患者在妊娠7、32周的子宫动脉PI与RI均存在明显的组内差异，不良妊娠结局患者的子宫动脉PI、RI均显著高于同组正常妊娠结局患者（P<0.05）；B、C、D组患者在妊娠24周的子宫动脉PI与RI差异不明显（P>0.05）；A组不良妊娠结局患者妊娠7、12、24、32周的子宫动脉PI及RI显著高于同组正常妊娠结局患者（P<0.05）。4组不良妊娠结局患者在妊娠7、12、24、32周的子宫动脉PI差异均无统计学意义（F分别为0.88、1.64、0.39、1.27，相应的P值分别为0.42、0.22、0.62、0.31）；4组不良妊娠结局患者在妊娠7、12、24、32周的子宫动脉RI差异均无统计学意义（F分别为0.63、2.08、0.27、1.64，相应的P值分别为0.51、0.18、0.69、0.22）。见表4。

表4 不同妊娠期各组患者子宫动脉参数比较（±s）

表4 不同妊娠期各组患者子宫动脉参数比较（±s）

分组 7周 12周 24周 32周例数 PI RI 例数 PI RI 例数 PI RI 例数 PI RI A组 正常 46 2.03±0.49 0.78±0.12 46 1.67±0.550.69±0.14 46 1.19±0.370.60±0.10 46 0.90±0.26 0.48±0.12 不良 30 2.34±0.530.86±0.22 25 2.07±0.780.78±0.18 22 1.54±0.590.68±0.15 22 1.19±0.570.59±0.15 t 0.04 0 2.12 0.86 12.2 6.67 53.6 2.8 P 0.008 0.004 0.006 0.002 0.02 0.02 0.02 0.002 B组 正常 38 2.00±0.57 0.79±0.10 38 1.73±0.510.74±0.11 38 1.36±0.420.65±0.11 38 1.13±0.30 0.50±0.13 不良 28 2.44±0.540.86±0.08 22 2.19±0.520.82±0.07 18 1.58±0.360.70±0.13 18 1.38±0.330.62±0.10 t 0.05 1.44 0.09 1.32 0.55 0.10 0.13 5.11 P 0.01 0.01 0.03 0.008 0.08 0.19 0.009 0.001 C组 正常 20 1.79±0.28 0.74±0.07 20 1.70±0.840.72±0.15 20 1.24±0.670.57±0.16 20 0.94±0.33 0.46±0.13 不良 14 2.40±0.500.87±0.07 12 2.01±0.550.78±0.12 11 1.57±0.470.68±0.11 11 1.30±0.490.59±0.12 t 4.58 0.001 1.36 0.55 1.13 1.78 1.63 0.29 P 0.000 0.000 0.28 0.07 0.06 0.06 0.03 0.02

续表4

3 讨论

妊娠期间子宫动脉检查结果有可能和孕妇BMI、年龄、实验室指标共同影响妊娠结局[4]。本次研究中，各组患者的年龄和BMI比较差异无统计学意义，可认为本次研究中的年龄和BMI因素对研究结果不产生影响。妊娠前后子宫发生巨大变化，营养和氧气需求量急剧增加。子宫动脉对妊娠过程的影响远早于胎盘及脐带。妊娠期进行物质交换的位置被称为“子宫-胎盘循环空间（Utero placental circulation space，UPCS）”[5～9]。UPCS形成的过程包括滋养层细胞入侵以及螺旋动脉重塑这两个现象，主要存在于两个阶段，第一阶段发生在妊娠8～10周，第二阶段发生在妊娠14～16周，至22～24周基本完成[9]。在这个过程中，绒毛膜细胞侵蚀子宫螺旋动脉，导致动脉管壁肌层弹力组织被破坏，弹性下降，管腔扩大。螺旋动脉发生重塑，从小口径、高阻力转变为宽口径、低阻力的形态。这些变化利于增加血流量进入胎盘绒毛间隙，对营养和氧气需求量急剧增加。相关报道显示[10]，超声多普勒监测获取的子宫动脉阻力参数值变化趋势符合UPCS形成理论，子宫动脉PI、RI随着孕周增加呈现不同程度的下降态势，妊娠11～14周阻力参数值处于较稳定水平，RI为0.78±0.07、PI为1.92±0.42，15周开始PI下降较为明显，至20周基本稳定。另有研究统计妊娠期间PI、RI参考值，早孕期RI为0.73±0.16、PI为1.66±0.86，中孕期RI为0.56±0.16、PI为0.94±0.47，晚孕期RI为0.51± 0.18、PI为0.82±0.45[11]。UPCS发育不足，容易造成胎盘功能受损，导致胎儿的供血、供氧不足，如果不能及时被发现并纠正，有可能导致最终发生不良妊娠结局[5，7]，其中以自然流产最为严重，对产妇以及家庭的伤害远远超过妊娠期高血压和胎儿生长受限或者其他不良妊娠结局。有报道称RSA患者发生早期自然流产的子宫动脉阻力显著高于正常孕妇[12]。

本次入组的RSA患者，自然流产发生率为10.6%， 不良妊娠结局发生率为37.9%（75/198），均低于相关报道[13]，可能与患者妊娠前均接受原发病的治疗有关，也证实了原发病的治疗对RSA患者的子宫血流灌注有着十分重要的作用。发生不良妊娠结局的RSA患者不同妊娠时期的子宫动脉PI和RI均明显高于正常妊娠孕妇，差异有统计学意义（P<0.05），显示子宫动脉高阻在RSA不良妊娠结局患者中普遍存在。RSA患者较常见的病因包括自身免疫性疾病、内分泌疾病以及易栓症等，与本次研究周期所呈现的数据相符合。

自身免疫性疾病好发于育龄期，并通过对外周血管和子宫的损伤使子宫-胎盘循环发生障碍，导致母胎疾病的发生风险明显增加[14～18]。以抗磷脂抗体综合征最常见，发生RSA或其他不良妊娠结局的可能性明显高于正常人，据报道患者血清中抗磷脂抗体的阳性表达率和子宫动脉PI和RI水平呈正相关[14]。传统观点认为胎盘内血栓形成是主要的致病机制[14，16，17]，并得到了大量绒毛间质组织学证据的支持，如来自抗磷脂抗体综合征患者的血栓形成、广泛的绒毛纤维化或胎盘明显的梗死。胎盘内血栓形成和抗磷脂抗体有关，其机制可能是早期损害滋养细胞导致浸润异常，直接导致细胞损伤和凋亡、抑制细胞增殖、抑制绒毛膜促性腺激素分泌，造成子宫动脉异常高阻。有研究分别报道：妊娠20～30周时子宫动脉RI异常对胎儿宫内窘迫、子痫前期、胎儿生长受限和早产的发生有预测价 值[19]；妊娠18～24周子宫动脉RI对子痫前期及32周前分娩的预测能力较好，对胎儿生长受限和死胎的预测能力不佳[15]。另一常见自身免疫性疾病—系统性红斑狼疮的自然流产率为6%～35%，有报道称系统性红斑狼疮患者中孕期子宫动脉多普勒异常的产科结局明显较差，子宫动脉阻力可作为系统性红斑狼疮不良妊娠结局的重要预测因素，推荐妊娠20～24周时进行子宫动脉多普勒评估，而理想的系统性红斑狼疮患者妊娠管理有必要从孕前期开始[20，21]。

据报道40%多囊卵巢综合征患者有RSA病 史[22]，合并该疾病的RSA患者早孕期子宫动脉阻力明显增高，与血清中空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、睾酮水平、黄体生成素/促卵泡生成素水平均呈正相关。多囊卵巢综合征患者流产、子宫动脉高阻之间的病理机制并未见明确报道，可能与其特征性的排卵障碍及高水平的雄激素相关，有学者推测可能和胰岛素抵抗相关[23]。

易栓症又称血栓前状态，是由多种因素引起的凝血功能异常的病理过程，具有血栓形成倾向。RSA患者相关性易栓症可分为遗传性和获得性。最新研究对合并遗传性易栓症的RSA患者妊娠期抗凝治疗期间子宫放射动脉RI进行动态监测，发现妊娠8周的子宫放射动脉RI增加和自然流产的发生显著相关，进一步排除母体的特征，包括年龄、BMI、流产次数、自身免疫和细胞免疫等因素后仍然成立[24]。在妊娠8周时，子宫放射动脉RI增加0.1与流产风险增加18.7%相关；流产率在RI>0.45的孕妇和RI<0.45的孕妇之间差异显著。获得性易栓症主要和自身免疫性疾病相关。

此外，亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺自身免疫与不良妊娠结局相关[19，25，26]。有研究表明，妊娠4～8周合并亚临床甲减和抗甲状腺过氧化物酶抗体和/或甲状腺球蛋白抗体阳性的孕妇发生流产的风险增加[22]。自身免疫性甲状腺疾病和子痫前期、胎儿生长受限和整体妊娠并发症的风险更高，妊娠期间子宫动脉搏动指数更高，提示甲状腺疾病的胎盘功能缺陷。

本研究4组不良妊娠结局的孕妇子宫动脉阻力参数不存在组间差异，提示妊娠结局与母体病因无关，子宫动脉血流参数在原发病控制的RSA患者中可能是不良妊娠结局的独立预后因素，但因本课题的样本量较小，还需要进一步扩大样本研究证实。不良妊娠结局患者在妊娠7、32周的PI和RI均显著高于同类病因的正常妊娠结局患者。近年来的研究认为妊娠早期的子宫动脉阻力水平与妊娠结局高度相关[27]。本研究结果也支持这一观点，认为妊娠早期的子宫血流动力学参数监测对早期流产以及妊娠中晚期并发症有指导意义，可作为预测不良妊娠结局的预后因子，但还需要大样本双盲随机对照研究的支持。

RSA是目前母胎医学领域的难点，虽然国内外学者已经用数据证实了RSA患者妊娠结局和妊娠期子宫动脉血流变化存在一定的相关性，但是对于母体合并症等因素在其中的影响仍未达成共识，需要进一步的研究。我们希望利用循证医学的方法对子宫动脉监测价值进行评价，这对临床实践具有重要的指导意义。本研究历时2年，样本量有限，只能将研究期间主要的RSA病因纳入研究，但并未量化研究对象的生化指标进行综合分析，这将是下一步研究的内容之一。