立体定向脑电图引导下射频热凝治疗局灶性癫痫的疗效及安全性

王文博，韩彦明，沈云娟，杨宝慧，史哲，张新定

癫痫作为一种常见的神经系统慢性疾病严重影响着患者的生活质量。近年来，随着现代神经外科技术特别是立体定向脑电图(stereotactic electroencephalography,SEEG)的发展及其在癫痫外科中的广泛应用，手术治疗已经成为癫痫治疗体系中有效可行的一种方法。然而外科手术治疗存在着手术风险高、术后并发症多、恢复时间长等一系列的问题。SEEG作为一种侵入性的检测方法，依托神经影像学能以较高的精度识别脑深部的解剖结构，构建解剖-电生理-临床框架对癫痫起始和传播的动态过程进行评估，精准地确定癫痫发作起始区。SEEG引导的射频热凝是依托电生理-临床证据定点消融病灶的一种有效的微创治疗方式；近年来越来越多的研究证明SEEG引导的射频热凝是治疗癫痫的一种安全方法[1]。为此，本研究对兰州大学第二医院神经外科2019年4月—2020年3月行SEEG引导下射频热凝的11例局灶性癫痫患者的临床资料进行回顾分析，探讨其治疗局灶性癫痫的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男7例，女4例；年龄10～24岁，平均(19.9±8.3)岁；病程4个月～16年，平均(9.5±10.3)年。具体的临床资料见表1。

表1 本组患者的临床资料

1.2 SEEG植入手术及术后视频脑电图监测 综合分析患者的临床症状学、头颅MRI、PET及长程视频脑电图检查结果行Ⅰ期评估；经Ⅰ期评估不能精准定位致痫区者，由癫痫中心进行多模态讨论，制定立体定向脑电图电极植入方案，行脑深部电极植入术进行Ⅱ期评估。植入计划依据患者致痫区解剖位置、癫痫传播网络进行个体化植入，单侧植入者8例，双侧植入者3例，植入电极数量7～12根，平均8.3根。患者手术当日清晨安装立体定向头架，进行薄层CT扫描，融合CT与MRI图像，依据电极植入方案，制定电极植入路径。全麻后，枪钻突破颅骨内板，置入探针至预定靶点深度，置入导向螺丝，选取合适长度的电极经导向螺丝植入脑组织至预定深度并固定。术后复查头颅CT观察有无出血，并与MRI影像融合确定电极位置的精度。电极植入后行视频脑电监测5～15 d，平均8.7 d；在观测到至少2次的惯常发作后，分析发作期电信号确定致痫区，并行Mapping检查明确功能定位。

1.3 SEEG引导射频热凝 明确致痫区后行射频热凝治疗，热凝过程均在病房中进行；电极为华科恒生公司的脑深部电极，射频热凝主机为北京北琪公司R-2000B M1型号射频控温热凝仪；热凝功率为 5～7.5 W，热凝时间为30 s，循环2次。热凝前予以丙戊酸钠静脉泵入预防癫痫发作，热凝过程中实时监控患者临床状况及电生理变化。热凝过程中出现发作症状立即停止热凝，给予吸氧、镇静等支持治疗，待癫痫发作停止后继续行热凝治疗；若患者发作演变为癫痫持续状态则给予药物干预等综合治疗，待癫痫发作停止后24 h再次行热凝治疗。术后继续监测视频脑电图，仍有癫痫发作或致痫区仍有放电则根据脑电监测结果再次选择靶点进行二次热凝。术后复查头颅MRI，明确热凝毁损范围(图1)。热凝后常规口服抗癫痫药物治疗，发作未完全控制或脑电检查示致痫区电极触点仍有癫痫样放电的患者，间隔1周至3个月后行开颅手术治疗。

A、B：射频热凝前MRI检查示右侧中央后沟FCD； C：PET与MRI融合影像，可见右侧中央后沟局部低代谢； D：SEEG电极植入3D示意图； E：发作期脑电图，S电极(位于FCD病灶上方，红色矩形所示)两触点可见低波幅快节律，发作起始； F：热凝后3 d MRI检查； G：热凝后脑电图图1 致痫区位于右侧中央后沟患者射频热凝前后的影像学及脑电图检查

2 结 果

本组所有患者在植入脑深部电极后行长程视频脑电监测期间均未发生脑出血、脑脊液外渗、颅内感染等并发症及电极折断、脱落等不良事件。1例患者在射频热凝治疗中出现癫痫发作，立即停止热凝，经予以镇静、吸氧等对症治疗后患者癫痫发作停止。2例患者射频热凝治疗后出现短期并发症，1例患者出现左侧手指及腕部伸展无力，1例患者出现脑水肿，随访过程中均完全恢复。患者热凝后随访5～18个月，其中Engel Ⅰ级7例、Ⅱ级2例、Ⅲ级1例、Ⅳ级1例。5例患者热凝后癫痫发作未完全控制或脑电监测示致痫区电极触点仍有异常放电，经多学科讨论后拟定手术方案行二次开颅手术；术后病理检查示促纤维增生性星型细胞瘤/节细胞胶质瘤 (WHO Ⅰ级)1例、FCD Ⅰa型1例、FCD Ⅰc型3例。所有二期手术患者在术后随访中均未出现癫痫发作，二期手术疗效在进一步随访中。2例患者热凝后仍有较频繁的发作，其中1例患者热凝前每日发作数次，热凝后每月仍有发作，但患者拒绝二期手术治疗；另1例患者热凝后服药不规律，仍有癫痫发作。

3 讨 论

SEEG是20世纪60年代由法国学者Talairach和Bancaud[2]设计开发，作为一种有创性的探索方法，为癫痫提供了一个三维空间和时间上精确研究癫痫电生理的平台，确定致痫区和传播路径；除了对癫痫电活动进行记录之外，还可以通过电刺激来观测皮质功能。同时基于SEEG的引导作用，利用射频电流通过颅内深部电极时产生的热效应破坏局部脑组织，起到破坏致痫区或阻断癫痫传播的目的，在癫痫的治疗中有巨大的潜力。SEEG引导的射频热凝使蛋白质凝固以及对核酸-组蛋白复合物造成了不可逆的损害[3]，可能干扰了复杂致痫网络中的关键节点，阻碍致痫区发作性电活动的起始以及传播过程，从而切断癫痫产生或传播的路径，减少乃至停止癫痫的发生[4]。

近年来，越来越多的研究证明SEEG引导的射频热凝是一种安全、高效的癫痫治疗方法[1,5]。相比于传统的癫痫治疗方式，如手术治疗、放射外科治疗、病灶引导的射频热凝治疗等，SEEG引导的射频热凝有显著的优点[6-7]：(1)SEEG可以准确地检测出致痫区，基于SEEG引导的射频热凝可以高效对致痫区进行损毁；(2)热凝前后及热凝中可以实时对患者临床和电生理状态进行监测；(3)热凝前可以通过电极进行皮层功能定位，降低神经功能损伤的风险；(4)脑深部电极既可以采集电生理数据，也可以作为靶点进行热凝，避免了二次手术的风险；(5)热凝治疗在普通病房就可以进行，无需麻醉；(6)患者耐受性好。

如果致痫区体积小且边界明确，进行射频热凝足以治愈癫痫；而当热凝损毁范围不足以覆盖致痫区时，射频热凝仍是一种很有价值的治疗方法[1]。SEEG引导的射频热凝适应证仍在进一步研究中，结合相关文献[3,4,7-11]，SEEG引导的射频热凝治疗可能的适应证为：(1)致痫区接近功能皮层无法手术干预或致痫区位于脑室周围皮质等常规手术方法难以接近的深部结构时，SEEG引导的射频热凝有很大的应用价值；(2)对于存在多灶性致痫区的患者，SEEG引导的射频热凝可能是一种主要的治疗方式，即使不能使癫痫发作完全停止，但可以减少癫痫发作的频率；(3)癫痫复发患者，SEEG引导的射频热凝仍然是一个很好的选择；(4)下丘脑错构瘤引起的癫痫，下丘脑错构瘤解剖位置深，手术切除困难，经SEEG引导的射频热凝治疗后效果显著，且并发症少；(5)相关研究证实，SEEG引导的射频热凝可以作为脑室旁灰质异位结节相关癫痫的一线治疗方式，可以获得较好的预后。关宇光等[12]建议对于癫痫样放电的良性颅内病变如结节性硬化、FCD、下丘脑错构瘤等可植入脑深部电极，经SEEG评估确定致痫区后进行射频热凝治疗，减少开颅手术的并发症风险，以及多致痫区患者癫痫发作的频率。

颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)是最常见的癫痫类型，外科治疗方式主要为颞叶切除术。徐成伟等[13]的研究显示，SEEG引导的射频热凝治疗颞叶癫痫可以取到较好的疗效，且相比于开颅手术，射频热凝对于患者智商、记忆力、认知功能的影响更小。Fan等[14]的研究显示射频热凝治疗颞叶内侧癫痫能取得良好的预后。但Moles等[15]的研究显示SEEG引导的射频热凝对颞叶癫痫的疗效不如前颞叶切除术。本研究中共纳入3例颞叶癫痫患者，其中颞叶内侧癫痫2例、颞叶外侧癫痫1例，经热凝治疗除1例颞叶外侧癫痫患者的预后不良(Engel Ⅳ)外，2例颞叶内侧癫痫患者的预后良好。Mullatti等[16]对19例岛叶癫痫患者进行了基于病灶体积的SEEG引导射频热凝治疗，14例患者效果良好(Engel Ⅰ、Ⅱ)；这种方法在术前评估依据致痫区设计热凝毁损范围，旨在完全毁损致痫区。Wellmer等[17]报道了7例射频热凝治疗的FCD患者，经过3年的随访，所有患者均获得了癫痫发作控制的良好预后。本组共纳入经病理证实的FCD患者4例，除1例患者在热凝后仍有癫痫发作外，其余3例患者在热凝后至二次手术前均无癫痫发作，术后随访无癫痫发作。

在射频热凝参数的选择上，一项体外射频热凝的研究[18]显示，在10～20 s内使用6 W的功率进行热凝，可使局部温度升高至78～82 ℃，每个靶点的损伤范围体积约为100 mm3。近期有研究显示[19]，利用多电极多触点进行交联型射频热凝在体外模型上用3 W 持续热凝150 s可以获得60～78 ℃的温度，触点间的有效距离为7 mm；利用多电极多触点进行交联型射频热凝可以集成来自多个不同电极间的不同触点获得损伤相融合，获得更好的疗效。由于设备的差异，目前各大癫痫中心采用的热凝参数与方案各不相同[6,11,20-21]，热凝功率为3.5～8.32 W，热凝时间20～60 s不等；有必要制定指南来指导SEEG引导的射频热凝临床实践。

热凝前必须进行电刺激定位功能区指导热凝靶点的选择。根据文献[3,7,13,20,22]报道热凝靶点的选择依据是：(1)参与放电的起始，位于灰质的同一电极的两个相邻触点的记录显示癫痫发作时有棘波放电或低波幅快节律；(2)靶点位于病灶内；(3)通过电刺激可以诱导出习惯性发作临床表现；(4)电刺激出现神经功能损害则应排除；(5)电极触点位于功能区时因存在功能损害的可能，以及距离血管小于2 mm时存在较高的出血风险应当排除。

Guénot等[6]在2004年首次报道了SEEG引导的射频热凝治疗难治性癫痫，在进行热凝治疗后超过半数的患者癫痫发作完全消失或发作频率减少。近期Bourdillon等[7]对过去10年间接受SEEG引导射频热凝治疗的162例癫痫患者的预后进行分析显示，热凝后2个月内25%的患者无癫痫发作，1年后这一比例为7%，48%的患者癫痫发作减少至少50%。本组患者中有7例患者术后无癫痫发作，所有行二期手术治疗的患者术后无癫痫发作；但由于本组患者随访时间较短，还有待于进一步随访观察疗效。一项荟萃分析研究[8]显示，SEEG引导的射频热凝术后1年内癫痫无发作的比例在4%～71%之间，合并占比为23%；癫痫发作频率较热凝前减少至少50%的比例为58%,永久性功能缺损出现的比例为2.5%。此外有研究[21]显示，SEEG引导射频热凝治疗癫痫术后神经功能缺损的发生率为0～4.35%，多数为一过性的神经功能缺损，多表现为肢体麻木、无力及感觉异常等，仅有极少数的患者会出现永久性神经功能缺损。热凝过程中电流刺激致痫区可能导致癫痫发作；本研究患者中1例患者在热凝过程中出现癫痫发作；Cossu等[3]研究显示热凝过程中约有10%的患者会出现癫痫发作。此外，本研究患者中，1例患者在热凝过程中出现了“颅中异响”，为热凝过程中正常的现象；另外1例患者在热凝中出现头痛的症状，停止热凝后立刻好转，这与热凝触点接近硬脑膜有关[23]。1例患者热凝后出现左手手指及腕部伸展无力，在3个月后基本恢复；1例患者出现低热、恶心的症状，出院前好转。SEEG指导的射频热凝不仅是治疗癫痫的重要方法，而且根据相关文献[7]报道该技术有很高的预测价值；如患者在热凝治疗后数月内癫痫发作频率趋于减少或停止，则预示其手术治疗也可以获得良好的预后。

射频热凝最显著的局限在于热凝过程中无法对病灶进行可视化监测，且无法反馈温度[3]，这不利于对热凝效果的判断；因此热凝后需要继续进行视频脑电监测明确疗效，同时也可以针对癫痫网络进行进一步的分析。此外受电极数量的限制，SEEG引导的射频热凝损毁的范围有限，存在不能完全损毁致痫区的可能。热凝时温度较低，存在蛋白质未完全变性的可能，这可能是需要二次热凝及热凝后效果不佳的原因；如果用于双极射频热凝的触点的阻抗在热凝后没有明显降低提示热凝不完全，需要再次热凝[24]。近期有研究提出了SEEG引导的多点射频热凝，可以实时反馈热凝温度，目前主要替代功能区、脑深部结构的手术治疗，以及用于癫痫开颅手术后复发患者的治疗[22]。

综上所述，SEEG不仅能提高致痫区定位的精确性，并且其引导的射频热凝在热凝靶点能够覆盖致痫区时可以取得显著的疗效，在癫痫的治疗体系中越来越来越受到重视。相比于开颅手术，射频热凝的风险较低，安全性高；在准确定位致痫区的前提下，严格把握适应证，可以部分代替开颅手术治疗，使癫痫患者受益。