妊娠滋养细胞肿瘤免疫治疗及分子靶向治疗机制、疗效的研究进展

镇澜，潘吴媛，陈玲思

福建省妇幼保健院/福建医科大学附属医院妇产科，福州 350001

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasm，GTN）是一组由异常增生的滋养细胞所形成的恶性肿瘤，能发生在葡萄胎妊娠或非葡萄胎妊娠之后。Epstein和Joneborg研究表明，GTN发生于育龄女性中，其发病多与妊娠存在紧密的联系，且50.0%患者发生于葡萄胎，25.0%患者发生于流产。化疗是GTN患者常用的治疗方法，借助化疗药物能杀死恶性肿瘤细胞，延长患者生命，且多数患者通过化疗得以治愈。但是，仍有20.0%患者在初始化疗后期发生耐药，5.0%～10.0%患者治疗后复发，0.5%～5.0%患者由于多重耐药而死亡，导致GTN患者治疗预后较差。李春梅等研究表明，GTN与正常妊娠滋养细胞相同，均来源于父系基因组及其表达转录的相应蛋白，而从母体免疫防御而言，其属于一种半基因异体植入物，具有较强的免疫原性，能刺激母体产生剧烈的免疫应答反应。近年来，随着免疫调节分子在免疫系统与肿瘤微环境中研究的深入，肿瘤免疫治疗成为GTN的一种治疗方法。因此，本综述分析GTN的诊断和分期，探讨GTN免疫治疗、分子靶向治疗的机制、方法及疗效，并针对免疫诊疗中的不良反应及采取的相应干预措施进行总结，以期为GTN诊疗提供新思路。

1 GTN的病理学、生理学机制

1.1 GTN的病理学机制

GTN是滋养细胞的一组病变，与妊娠存在紧密联系。不同妊娠含有不同的父源性遗传物质，其病理学亦相对复杂，多与基因和转录因子的异常表现、细胞因子、黏附分子有关。①基因和转录因子：GTN属于一种基因疾病，其生物学基础是基因的异常及多步骤突变的共同结果。近期研究发现，一些新的基因和转录因子在GTN的侵袭转移分子机制中发挥了重要的作用。②细胞因子与免疫细胞有关，具有细胞生长分化、调节免疫功能等多种生物学活性的小分子多肽，是近年来研究的热点。GTN发生过程中常伴有矫治细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、白细胞介素（interleukin，IL）的异常表达，均能直接参与GTN的发生、发展。③黏附分子：GTN属于一种恶性肿瘤，其重要的生物学特征为对邻近正常组织的浸润与远处转移。既往研究表明，E-钙黏连蛋白、黏蛋白等能直接参与GTN的分化、侵袭与胎盘重塑。

1.2 GTN的生理学机制

GTN是一组与妊娠有关，由胎盘滋养细胞发生恶变形成的恶性肿瘤。GTN一般发生在育龄期妇女中，对于进行葡萄胎清宫、异位妊娠、流产、足月生产后、剖宫产后有异常出血者，应引起足够的重视。目前，临床上对于GTN的生理学机制尚未阐明，普遍认为其是由多种因素共同参与的过程，且多数患者由葡萄胎妊娠发展而来，而造成葡萄胎妊娠的高危因素包括营养不良或营养状态较差、年龄＞40岁、流产、不孕史、口服避孕药及不规律月经等，且不同因素之间互相作用，相互影响，促进GTN的发生、发展。

2 GTN的临床诊断和分期治疗

①GTN的临床诊断：由于GTN发病早期临床症状缺乏典型性，导致临床诊断难度较大。一般根据葡萄胎排空、流产、足月产或异位妊娠后不规则阴道出血、子宫复旧不全或不均匀增大、卵巢黄素化囊肿，尤其是伴有转移病灶相关症状患者，应考虑为GTN。同时，GTN患者诊断过程中，应监测患者人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG），对于hCG连续测定4次，呈平台状态，至少持续3周，或hCG连续测定3次以上升高，至少持续2周，且X线胸片诊断存在转移病灶时，可考虑为GTN。林韵和陈建国研究表明，GTN临床诊断时，借助CT或MRI对转移病灶的辅助诊断价值，必要时可配合脑脊液hCG检查，可预测神经系统转移的可能。②GTN分期与治疗：目前，临床上GTN分期主要包括解剖学分期与预后评分两种，根据患者GTN分期制订详细的治疗方案。Zhou等的研究表明，GTN Ⅰ期（无转移病灶）或低危转移患者，可给予单药化疗治疗；对于高危转移病灶或Ⅱ～Ⅳ期患者则应多药联合化疗，必要时可配合辅助放疗、手术治疗。Batman等的研究表明，GTN患者5年生总存率为92.7%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期生存率依次为97.3%、85.7%、82.8%及61.9%，由此看出，GTN患者分期越高，远期生存率越低，加强患者早期诊断、治疗，对改善患者预后、提高生存率具有重要意义。

3 GTN的免疫治疗方法、机制及不良反应

3.1 GTN的免疫治疗方法、机制

近年来，随着医疗技术的不断发展，免疫治疗开始用于临床，并获得良好的效果。免疫治疗是指当机体处于低下或亢进的免疫状态时，通过人为的方式增强或抑制机体的免疫功能，从而达到治愈疾病的目的。这种治疗方法通过自身的免疫机能杀死恶性肿瘤细胞及组织，其针对的靶标不是恶性肿瘤细胞或组织，而是人体自身的免疫系统。

既往研究表明，肿瘤免疫逃逸是肿瘤恶性倾向的基础，所以免疫检查点是防止细胞凋亡的重要机制。因此，基于上述原理研发的免疫检查点抑制剂，能有效地阻止肿瘤细胞免疫逃逸，这些免疫检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）及程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂等。

依据受体与配体结合后发挥作用的不同，可将免疫靶点分为两种，一种是共刺激分子，另一种是共抑制分子。PD-1属于一种共刺激分子，在肿瘤的微环境中，PD-1与PD-L1结合后，其通路被激活，从而使T淋巴细胞的活性受到抑制，一旦T淋巴细胞活性受到抑制，则无法杀伤肿瘤细胞，而使肿瘤细胞通过免疫逃逸存活。使用PD-1或PD-L1抑制剂可阻断PD-1/PD-L1通路，该通路阻断后，T淋巴细胞活性增强，加强了对肿瘤细胞的识别及杀伤作用，最终达到抗肿瘤的目的。母体胎盘的抗原表达使其成为怀孕期间母体免疫识别的靶标，而PD-L1的表达维持了妊娠耐受性。有研究表明，GTN患者肿瘤组织中有PD-L1的表达，且多数表现为强阳性。

Jareemit等的研究表明，PD-1与PD-L1抑制剂治疗GTN患者具有良好的效果，主要是因为在滋养细胞肿瘤各类细胞中，PD-L1呈高表达，尤其是胎盘原位滋养细胞肿瘤（placental trophoblastic tumor in situ，PSTT）、绒毛细胞癌患者中，PD-1与PD-L1抑制剂能作为免疫检查点蛋白，不仅在GTN细胞的表面表达，亦可影响细胞的增殖与凋亡。吴齐斌等以4例GTN患者为对象，均对化疗药物耐药，并给予帕姆单抗治疗，结果表明，3例患者治疗后病灶消失，且维持3个月以上，且停药后24个月内未见复发，体内PD-L1表达水平较高。由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会制定的《妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（2021年版）》已明确提出，对于多重耐药的滋养细胞肿瘤患者，可以单独使用PD-1/PD-L1抗体，也可联合化疗使用。

随着医疗技术的不断发展，临床上对于GTN发病机制的研究较多，普遍认为其发病与瘤体内巨噬细胞募集因子有关。目前，临床上对CC趋化因子配体2（CC chemokine ligand 2，CCL2）研究较多，结果表明，CCL2可作为GTN患者预后评估的标志物，但是该结论尚存在争议，仍需进一步研究与探讨。

3.2 免疫治疗的不良反应及应对措施

尽管免疫疗法用于GTN患者中能获得良好的治疗效果，但是该治疗方法临床使用时亦存在诸多不良反应，包括全身皮肤黏膜受损、肝肾毒性、胃肠道功能紊乱等，严重者将会危及患者生命。PD-1、PD-L1抗体是GTN患者免疫治疗的代表药物，在临床治疗中能获得良好的治疗效果，但当患者使用这些药物治疗时，也可能非特异性激活其免疫系统而产生不良反应，且这些持续的不良反应可影响患者的多个系统。美国临床肿瘤协会2020年进行了一项回顾性分析，并对GTN患者免疫治疗中的不良反应进行汇总、归纳与分析，研究发现，GTN患者免疫治疗时药物剂量因素引起的不良反应发生率为7.3%，甚至部分患者出现严重的感染（如皮肤黏膜感染、泌尿系感染与消化道感染等）。因此，GTN患者治疗前应注意对全身各器官的状态进行评估，了解患者治疗耐受性，根据患者用药后的反映情况，及时调整免疫检查点抑制剂的剂量，必要时加用糖皮质激素等，尽可能抑制炎症反应，降低药物不良反应发生率。此外，患者在接受该药的过程中需注意监测生命体征，对于出现异常者及时采取相应的干预措施。

而分子靶向药物用于GTN患者的常见药物不良反应包括出血、伤口愈合延迟、乏力等，严重者将引起患者死亡。Kane和Friel进行了一项Meta分析，该分析中涵盖RCT研究16个，结果表明，贝伐珠单抗用于GTN患者治疗中由于药物因素引起的出血、伤口愈合延迟等不良反应病死率为2.5%。对于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向治疗药物，常见的不良反应为出血，其不仅影响患者的预后，亦可增加临床治疗难度。Hoskins等的Meta分析结果表明，VEGF抑制剂治疗GTN患者的出血发生率为30.4%。因此，为了提高分子靶向治疗药物效果，临床上应加强不良反应的预防处理，强化对患者身体状态的评估，对于具有出血风险的患者，停用阿司匹林及其他抗凝药物，必要时给予输血治疗，提高患者的治疗耐受性。

4 分子靶向治疗在GTN中的应用

分子靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入人体内会特异地与致癌位点相结合而发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，且不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

有研究表明，在绒毛膜癌的标本中检测出了

TRIM32

（9q33.1）和

CDH19

（18q22.1）两种抑癌基因的缺失。对化疗产生耐药的一些难治性GTN患者，基因检测同样也发现了一些潜在的分子治疗靶点。CD105是转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的受体超家族成员之一。有研究发现，CD105与细胞型和合体型滋养细胞表达呈正相关，在成功构建CD105表达相关的绒毛膜癌裸鼠移植瘤模型后，检测各组移植瘤的生长和其蛋白表达情况，结果发现，

CD105

敲减表达型裸鼠移植瘤的生长速度相比绒毛膜癌野生株裸鼠移植瘤的生长速度慢，而

CD105

过表达移植瘤的生长速度相比野生株裸鼠移植瘤明显增快，该研究证实了绒毛膜癌中

CD105

的表达与肿瘤生长速度及肿瘤的耐药程度呈正相关。因此，研发出一种与CD105结合的单克隆抗体能成为GTN新的分子靶向治疗药物（TRC105）。张晓英等以1例GTN患者作为对象，对患者的肿瘤细胞进行基因组分析，分析结果表明，该肿瘤细胞中存在大量的CD105表达，且通过使用TRC105联合贝伐单抗治疗4周后，患者症状得到明显改善，且病情处于稳定阶段。2019年Frijstein等研究结果表明，滋养细胞肿瘤中VEGF及其受体呈高表达。肿瘤细胞增殖、转移的基础与先决条件是血管的生成，而控制血管生成的重要因子之一为VEGF，说明VEGF及其受体有望成为GTN患者治疗的新靶点。

抗血管生成治疗主要通过靶向VEGF及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）通路来实现抑制肿瘤生长的目的。目前，临床上有3种方法能阻断VEGF，即小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、VEGF抗体及VEGFR抗体。有研究表明，VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗联合TP化疗方案被用于非鳞癌非小细胞肺癌患者中，能获得良好的效果，可延长患者生命期，利于患者恢复。贝伐珠单抗在卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤的治疗中也发挥了重要的作用。

除上述靶向治疗药物外，亦存在与GTN耐药相关的其他靶点，均为GTN的治疗提供新思路和靶点。陈梦捷等对8例GNT患者基因序列进行测定，结果表明，磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路与GNT的发生、发展存在紧密的联系，可能成为靶向治疗滋养细胞肿瘤的新靶点。Xu等研究表明，阻断外调节蛋白激酶（external regulatory protein kinase，ERK）1/2能增加白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）诱导的信号传导与转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化，可引起JEG-3绒毛膜癌细胞增殖能力增加，促进肿瘤细胞增殖，但是患者远期效果尚需进一步研究与探讨。

5 小结与展望

综上所述，GTN是一种相对罕见的恶性肿瘤，化疗是GTN患者常用的治疗方法，配合手术、放疗、选择性动脉栓塞能获得良好的效果。但是，上述治疗方法均存在一定局限性，部分患者治疗后复发率、转移率较高，影响患者的预后。近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，滋养细胞肿瘤免疫治疗成为当前研究的重点与热点，且研究更多地集中在免疫检查点抑制剂与分子靶向治疗药物，虽然能获得良好的效果，但是药物不良反应发生率仍相对较高，需要进一步的研究及探索，寻找更多的靶点及其相关的联合治疗方案，以期为GTN患者治疗提供新的思路与方法。