非小细胞肺癌新辅助治疗联合外科手术的研究进展△

蔡永圣，董红红，苗劲柏，胡滨，李辉

首都医科大学附属北京朝阳医院胸外科，北京 100020

随着科学技术的进步和新药的研发，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗模式逐渐变得多样化。现阶段，对于部分ⅢA～B期，甚至Ⅱ期患者，术前新辅助治疗显示了良好的效果，在无进展生存期（progression-free survival，PFS）、远期预后等方面均有不同程度的提高，特别是近年来靶向治疗、免疫治疗等成为新辅助治疗的生力军，有着广阔的应用前景。但在临床应用中，随着研究的深入，新辅助治疗对外科手术的影响逐渐引起大家的重视，对于新方案的围手术期安全性、患者耐受性和生活质量及远期预后有必要深入探讨。本研究回顾分析了近年来NSCLC术前应用新辅助化疗、靶向治疗和免疫治疗的文献，对上述问题进行综述分析，以期为临床治疗提供一定的依据。

1 新辅助化疗

1.1 新辅助化疗伴或不伴放疗后手术干预的时机

早在几十年前，Rosell等和Roth等进行的两项随机研究表明，与单纯手术相比，新辅助化疗联合手术可明显改善患者的远期生存结果。但对于NSCLC的患者，新辅助化疗后手术干预的最佳时机仍然是一个有争议的话题。2017年，Gao等回顾性分析了1623例临床ⅢA期NSCLC患者新辅助化疗后不同手术时间对总生存期（overall survival，OS）的影响，结果显示，新辅助放化疗后0～3、4～6、7～9、10～12周组进行手术的NSCLC患者比例依次为7.9%、50.5%、31.9%、9.6%，各组NSCLC患者30天 病 死 率 无 差 异 ；0～3、4～6、7～9、10～12周 组NSCLC患者OS分别为60.7、45.2、44.1、36.1个月，其中0～3周组

vs

3～6周组无差异（

P

=0.141），6周后患者OS呈下降趋势，这表明新辅助化疗后进行手术的时间间隔超过6周可能会对OS产生负面影响。随后，Rice等同样对临床ⅢA期的5946例NSCLC患者进行了相似的研究，根据新辅助化疗后进行手术的时间间隔分为3组，77 d内为短延迟组，77～114 d为中延迟组，114 d后为长延迟组，结果显示，3组患者术后住院时间、30 d再入院率、术后30 d及90 d的病死率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；3组患者1年总生存率分别为82%、83%和80%，3年总生存率分别为59%、58%和52%，差异均有统计学意义（

P

＜0.05），表明新辅助治疗后的干预时间对手术本身的病死率无影响，但长延迟组患者在1、3年的病死率更高。因此，对于较晚期可切除的肺癌患者，新辅助治疗后手术干预间隔时间与患者远期预后明显相关，但目前临床上常应用多学科综合模式评估手术干预的可能性，合适的手术时间窗仍没有达成共识。

1.2 新辅助化疗后电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）的安全性及可行性

对于早期肺癌切除的患者，VATS具有并发症发生率低、术后疼痛轻和恢复快的优点，并且可获得与开放性手术相同的长期生存率。然而，由于新辅助治疗后出现肺组织粘连，血管脆性增加，胸腔纤维化严重和组织水肿等，造成了一定的手术难度，因此，新辅助化疗后VATS技术的可行性和安全性仍存在疑问。Dell Amore等的研究纳入了155例ⅡA～ⅢB期NSCLC患者，分析了接受新辅助化疗后行VATS或开胸手术的围手术期指标，结果显示，VATS组术中转开胸率为12.9%（8/62），VATS组患者手术时间、引流天数、出院时疼痛评分、住院时间明显均优于开胸手术组（

P

＜0.01）。Yang等的研究对29例新辅助化疗后行VATS的NSCLC患者进行了围手术期指标分析，中转开胸率约为3.5%（1/29），平均手术时间（160±38.5）min，术中失血量（167.8±78.4）ml，淋巴结清扫数目为（21.9±3.7）个，术后并发症的发生率为17.2%（5/29），均与文献报道一致。Fang等将81例局部进展期鳞状细胞癌患者分为VATS组（

n

=14）和开胸组（

n

=67），结果显示，VATS组引流量、术后疼痛评分均优于开胸组（

P

＜0.05)，两组患者术后并发症、手术时间、术中出血量及淋巴结清扫数目比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），VATS组中2例患者中转开胸。与无新辅助化疗直接行手术的相关研究比较，上述研究的中转开胸率均未见增加。由此可见，对于接受新辅助化疗的NSCLC患者，VATS是一种安全、可行的手术方式。

1.3 远期预后

术前新辅助化疗为手术切除创造了条件，从而达到根治性切除的目标，延长了患者的生存期。早期发表的关于ⅢA期NSCLC新辅助化疗的两项随机对照研究均表明，相比于单纯手术，新辅助化疗后手术切除患者的远期预后更佳（

P

＜0.05）。2018年，周悦乔等的研究分析了新辅助化疗对晚期NSCLC患者的疗效，结果表明，相比于直接手术的患者，术前行新辅助化疗明显提高了患者术后1年的生存率，且未增加患者的并发症总发生率。随后，王宏等同样对行新辅助化疗的NSCLC患者做了临床研究，得出了相似的结果，认为新辅助化疗显著提高了患者的5年生存率（38.3%

vs

18.3%，

P

=0.016）。一项Meta分析纳入了15项随机对照研究，共2385例患者进行了新辅助化疗试验分析，结果表明，与单纯手术相比，术前化疗后手术患者的OS明显延长（

P

=0.007），5年生存获益约提高5%。因此，对于较晚期的NSCLC患者，新辅助化疗明显改善其远期生存情况。

2 新辅助靶向治疗

2.1 新辅助靶向治疗后围手术期风险

随着新辅助治疗的发展，新辅助靶向治疗能否为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性的晚期患者取得手术的可能性，从而达到临床治愈的目标，值得进一步探讨，目前大量的临床试验还未完成，关于新辅助靶向治疗还处于探索阶段。Lv等研究了新辅助靶向治疗是否能为可切除的

EGFR

突变Ⅰ～ⅢA期肺腺癌患者提供机会，共纳入134例患者，43例

EGFR

突变患者接受了术前靶向治疗，其余91例接受术前化疗。两组患者手术时间、术中出血量、术后并发症发生率、术后引流量、引流管留置时间、住院时间比较，差异均无统计学意义。Zhao等研究了ⅢA～N2期肺腺癌患者EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）诱导治疗后进行肺切除术的安全性和可行性，其中厄洛替尼组14例，化疗组15例，两组患者围手术期指标（术中出血量、手术入路方式、手术时间、胸腔引流时间或引流量、术后并发症发生率、住院时间）比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。两项小规模研究同样对新辅助靶向治疗的NSCLC患者进行围手术期指标分析，结果均显示了术中出血量、手术时间等指标并没有显著增加，认为该模式治疗肺癌安全、可行。因此，以上数据初步表明，与新辅助化疗比较，新辅助靶向治疗没有提高围手术期风险，后续手术可安全完成。

2.2 疾病缓解情况和远期生存预后情况

目前研究表明，关于

EGFR

突变阳性的NSCLC患者，术前靶向诱导联合手术治疗显示出较好的疗效，但目前还没有明确的共识，很多预后研究仍在进行中。2019年，CTONG-1103作为一项多中心随机对照试验，共纳入72例ⅢA～N2期

EGFR

敏感突变阳性的NSCLC患者，比较新辅助厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC方案化疗）的临床疗效，结果显示，两组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为 54.1%和34.3%，差异无统计学意义（

P

=0.092），但靶向治疗组的中位PFS显示出明显改善（21.5个月

vs

11.4个月，

P

＜0.01)，然而该研究的OS数据尚不成熟。NCT01833572为一项单臂Ⅱ期临床研究，纳入存在

EGFR

突变的35例NSCLC患者，术前靶向治疗42 d后安排手术，ORR为54.5%，主要病理学缓解（major pathological response，MPR）率为24.2%，中位无病生存期（median disease-free survival，mDFS）为33.5个月，未获得中位OS，其认为新辅助靶向治疗在疾病缓解和延长生存期上有明显优势。因此，针对

EGFR

敏感突变阳性的NSCLC患者，虽然仍没有证据表明新辅助化疗联合靶向治疗联合手术可延长OS，但其明显延长了DFS或PFS，优于仅行新辅助化疗。

3 新辅助免疫治疗

3.1 不同的新辅助免疫治疗模式的疗效观察

国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancner Network，NCCN）指南推荐，免疫药物治疗已经成为进展期肺癌的一线治疗方案，是一些肺癌患者首选的巩固治疗方案中的重要组成部分。但新辅助免疫治疗的可行性尚未达成共识，目前研究的治疗模式主要有新辅助免疫治疗+手术、新辅助免疫双药联合治疗+手术、新辅助免疫联合化学治疗+手术等，但最佳的新辅助免疫治疗模式仍在努力探索。有关研究评估了术前应用纳武利尤单抗后手术切除的疗效，最终95%的NSCLC患者接受了肿瘤完全切除，其中45%的患者达到了MPR，病理学完全缓解率（pathological complete response，pCR）为15%，多数患者均未出现明显不良反应，仅1例术后出现3级免疫不良反应。NEOSTAR研究观察了新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹单抗用于可手术的NSCLC患者的疗效，共纳入44例患者，最终37例患者做意向性分析，其中接受纳武利尤单抗治疗21例，接受双药联合治疗16例，研究结果表明，双药联合组MPR为50%，优于单药组的24%，pCR为38%，优于单药组的10%；与单药组相比，联合用药后的肿瘤标本中存活的肿瘤细胞较少（

P

=0.033），双药组由于严重药物不良反应而暂停手术的患者比单药组多1例（10%

vs

4%）。NADIM研究是一项多中心临床试验，研究新辅助免疫联合化疗在NSCLC患者中的临床效果，共纳入46例ⅢA期NSCLC患者，术前接受化疗药物联合纳武利尤单抗的新辅助治疗，其中41例（89%）患者接受手术，37例（90%）患者新辅助治疗后降期，MPR率为83%，pCR率为63%。2021年，白悦等报道了新辅助免疫治疗联合化疗在Ⅲ期NSCLC中的疗效，结果显示，相比于新辅助单纯化疗，新辅助免疫治疗联合化疗的MPR、pCR和CD3、CD4、CD8细胞阳性率均显著提高，但同时药物引起的不良反应发生率较高。因此，根据上述临床试验的数据，相对于单纯的新辅助化疗，新辅助免疫治疗的疾病缓解率得到了前所未有的提高，特别是新辅助免疫治疗加化疗，为肺癌患者提供了较好的治疗模式，有望达到治愈效果。然而不可忽视的是不同治疗模式的药物不良作用及对手术的影响。虽然并无数据证明免疫治疗导致患者手术的延迟，但在临床真实世界中确实发现，免疫治疗后局部淋巴结与血管粘连严重，难以解剖，增加了手术困难，是否与手术介入时机有关尚不清楚，最佳的治疗模式仍需要更成熟的数据支持。

3.2 新辅助免疫治疗后围手术期风险

手术始终是NSCLC治疗的基石，新辅助免疫治疗虽然显示了惊人的疗效，但对于外科医师和患者来说，接受免疫检查点抑制剂后的炎症反应导致的炎症或血管充血，可能增加了手术难度，增加了患者的风险，因此，目前术前诱导后手术的风险程度及手术方式的可行性备受关注。Yang等评估了Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者术前使用新辅助化疗+伊匹单抗的安全性和可行性，研究中前瞻性收集了TOP1201试验中的手术相关数据，观察组共纳入13例患者接受术前化疗和伊匹单抗治疗，对照组42例患者接受术前单纯化疗。两组患者术后30天均无死亡病例，且术后住院时间、置管时间无差异。与对照组相比，观察组患者不良手术结局发生率无明显增加，虽然观察组患者中转开胸率略高于对照组，但差异无统计学意义（23%

vs

17%，

P

＞0.05）。随后，2019年Bott等报道了上述Check-Mate-159实验的初步手术结果，最终20例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者完成手术，中位术中出血量、手术时间分别为100 ml、228 min，术后平均住院时间为4天，10例患者出现术后并发症，14例患者最终行开胸肺切除术，其中7例因重要血管、肺组织、淋巴结等与周围组织粘连严重难以解剖，而中转行开胸手术，但手术切除均无延迟。Liang等首次报道了局部晚期NSCLC患者在新辅助免疫化疗后袖状叶切除的手术结果，该研究回顾性分析了20例ⅡB～ⅢB期胸腔镜下袖状切除的患者，分为术前免疫联合化疗组和单纯化疗组，每组10例，两组患者手术并发症、术后住院天数、置管时间及引流量比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），术前免疫联合化疗组患者术中出血量、手术时间、中转联合开胸率均略高于单纯化疗组（365.00 ml

vs

347.50 ml、291.88 min

vs

287.50 min、30%

vs

10%），但差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。根据目前数据及术中主观评价显示，新辅助免疫治疗后中转开胸率高于新辅助化疗，其对后续手术具有一定的挑战性。无论术中指标（出血量、手术时间、中转开胸率）还是术后指标（术后并发症发生率），新辅助免疫治疗都显示出更高的风险，但差异均无统计学意义（

P

＞0.05），提示新辅助免疫治疗联合手术治疗局部进展期的NSCLC具有一定困难但安全可行。

3.3 新辅助免疫诱导后的远期预后

较好的远期预后是各种治疗的目标，免疫治疗最初在治疗黑色素瘤中显著提高了其预后生存率，随后免疫治疗开始应用于肺癌的治疗。Bott等评估免疫治疗后肺切除的安全性和可行性，该研究中共纳入19例晚期或转移性肺部肿瘤患者，术前给予免疫诱导治疗，预后生存的数据显示，两年OS率、DFS率分别为77%、42%。Liang等研究结果显示，新辅助免疫治疗+化疗的联合治疗组和新辅助化疗组中位随访时间分别为13、20个月，联合治疗组中患者均生存，且无复发或转移，而化疗组有4例患者死于复发或转移。目前，新辅助免疫治疗后手术切除治疗肺癌初步显示了较好的短期预后，但长期生存结果尚未明确，医学界普遍认为新辅助免疫治疗的价值一片光明。

4 小结与展望

近年来，新辅助靶向诱导、新辅助免疫治疗及新辅助化疗联合免疫治疗局部进展期NSCLC患者的相关研究结果显示，对于

EGFR

突变阳性的NSCLC患者，新辅助靶向治疗更有优势，在不增加手术难度的同时获得了较好的DFS，但目前尚无证据证明其可以延长OS。新辅助免疫诱导显示出令人欣慰的临床疗效，是目前最有发展前景的方法，目前小规模的研究表明微创胸腔镜也能够顺利完成手术，但术中显示组织血管粘连严重增加了手术难度，仍需要多中心大样本的随机对照研究探索手术的可行性及安全性。新辅助治疗用药最佳周期数、最佳间隔时间及治疗模式的选择仍需要进一步深入研究。