多西他赛血液学毒性人群间差异研究进展

傅昌芳,储宣宁,张 蕾,陈昭琳,韩兴华 综述 潘跃银 审校

多西他赛是20世纪80年代合成紫杉醇时意外发现的半合成产物，活性测试表现出比紫杉醇更强的结合微管蛋白的能力，最早被批准用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌，剂量为60～100 mg/m。目前多西他赛已在多种实体瘤中广泛应用，是最具活性的单药。

血液学毒性是多西他赛的剂量限制性毒性反应。临床研究表明，多西他赛严重的血液学毒性在亚裔人群(60 mg/m)比在西方人群(75～100 mg/m)发生更频繁，即使降低给药剂量，亚裔人群发生3/4级中性粒细胞减少的风险仍高于西方人群。多西他赛在亚裔人群和非亚裔人群之间血液学毒性差异的原因尚不清楚，探索多西他赛血液学毒性差异的机制，为中国肿瘤患者使用多西他赛选择一个最佳剂量是临床治疗中急需解决的问题。现从临床研究、药代动力学、药物基因组学角度对多西他赛的血液学毒性在亚裔和非亚裔人群间出现差异的机制进行综述，为多西他赛的安全使用和个体化治疗提供参考，为探索多西他赛的精准治疗提供方向。

1 临床研究

Ⅲ期临床研究考察了多西他赛60、75、100 mg/m3个剂量用于晚期转移性乳腺癌的疗效和安全性。结果表明，随着多西他赛剂量的增加，肿瘤的缓解率增加分别为22.1%、23.3%和36.0%，3/4级中性粒细胞减少发生率分别为76.4%、83.7%和93.4%，中性粒细胞减少性发热发生率分别为4.7%、7.4%和14.1%，证明多西他赛的临床疗效与给药剂量之间存在一定的量效关系，但随剂量增加血液学毒性发生率也增加。

上述研究是在西方白种人中进行的，为了解亚裔人群用药资料，日本学者统计了全球以英文和日文发表的128项Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌和非小细胞肺癌患者使用多西他赛单药治疗的研究，多西他赛的用药剂量包括60、66、70、75、100 mg/m，结果显示多西他赛诱导的中性粒细胞减少在亚裔和非亚裔人群间存在显著差异，亚裔人群严重的血液学毒性风险是非亚裔人群的19倍，多西他赛的剂量是3/4级中性粒细胞减少发生的独立变量。但统计的亚洲的28项研究1 609例患者均来自日本，多西他赛剂量为70 mg/m或更低，尤其在Ⅲ期研究中多西他赛的剂量多为60 mg/m。

以上研究没有涉及中国患者的用药资料。一项针对亚裔人群的研究，入组32例患者分别来自中国、马来西亚和印度，其中24例接受多西他赛75 mg/m，8例接受多西他赛100 mg/m，前者17/23发生3/4级中性粒细胞减少，后者5/8发生中性粒细胞减少，粒缺伴发热分别发生在6/23和4/8患者，其中75 mg/m中出现4例死亡。

2 药代动力学

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1 药时曲线下面积和血浆清除率

研究显示，多西他赛药动学差异是导致其疗效和毒副反应存在个体差异的主要原因之一。多西他赛主要在肝脏经细胞色素P450(cytochrome P450 proteins, CYP)3A4、3A5代谢，其血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve，AUC)和血浆清除率(plasma clearance, CL)存在较大的个体差异。相同的给药剂量下，不同患者体内多西他赛AUC个体差异可达到 3～4倍。白人中多西他赛的平均清除率约为22 L/(h·m)，但针对亚裔人群的研究中，多西他赛的平均清除率为(15.3 ± 4.0)L/(h·m)，明显低于白人。在CYP3A4抑制剂酮康唑模拟的多西他赛模型中，中国人比马来西亚人和印第安人的多西他赛清除率更低，AUC更高。多西他赛药动学差异与其疗效和毒性反应密切相关。

文献报道多西他赛的AUC 有随化疗周期增加而升高的趋势，测定患者第一周期的AUC即可为后续化疗提供重要参考。有学者将多西他赛的AUC划分为高AUC、常规AUC和低AUC组，发现高AUC组发生中性粒细胞减少、血小板减少及贫血的概率大于常规AUC组。根据患者AUC不同来调整个体的给药剂量，有望达到期望的疗效并降低药物毒副反应。有学者建立多西他赛群体药动学模型(population pharmacokinetics, PPK)，设定多西他赛目标AUC范围为(2.5～3.7)mg·h/L，基于AUC指导多西他赛个体化用药剂量比基于体表面积的剂量偏差更小，毒性反应发生风险更低。

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2 转运与分布

血浆中游离多西他赛的比例为4%～10%。多西他赛药动学研究显示，血浆中游离多西他赛而不是总的多西他赛的Cmax和AUC，与多西他赛3/4级中性粒细胞减少密切相关。多西他赛在血浆中的载体主要是α-1酸性糖蛋白(alpha-1-acid glycoprotein，AAG)、白蛋白和脂蛋白。多西他赛血浆蛋白结合率超过98%，主要是与AAG结合。AAG是一种急性期蛋白，与药物的结合存在个体差异。血浆AAG对多西他赛清除率有显著影响，多西他赛与AAG结合率越高，游离多西他赛浓度越低。有报道说明AAG水平是多西他赛血浆蛋白结合出现个体差异的主要决定因素。采用酶联免疫吸附法检测乳腺癌患者多西他赛单药化疗后AAG血浆水平，发现不同种族乳腺癌患者血浆AAG水平存在差异，中国人为(182±85)mg/dl，马来西亚人为(237±94)mg/dl，印度人为(240±83)mg/dl，且低血浆AAG水平与多西他赛的口腔黏膜炎和皮疹显著发生相关，血浆AAG可作为多西他赛致口腔黏膜炎和皮疹的一个潜在预测生物标志物。基线AAG的水平可以对多西他赛3/4级血液毒性进行初步预测。

3 药物基因组学

多西他赛经肠道转运体转运吸收，在肝脏中经肝药酶代谢消除，而与之相关的肠道转运体和代谢酶存在较多的基因突变位点，且突变频率较高，突变导致表达产物的功能发生改变，在不同人群中表现出不同的代谢能力。代谢酶和转运体的基因多态性也可能是亚裔和非亚裔人群多西他赛血液学毒性差异的机制之一。

3.1 ATP结合转运蛋白亚家族B1(ATP-binding cassette sub-family B member-1, ABCB1)

ABC转运蛋白家族包括P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)等，其是参与多西他赛转运的主要转运体。ABCB1存在于肠道和分泌胆汁中，编码P-gp，影响药物转运。ABCB1的基因多态性可能是导致多西他赛血液学毒性差异的原因之一。ABCB1的基因多态性在不同种族发生率不同，其中C1236T CC/CT/TT在亚裔和黑人的发生率分别为13%、46%、41%和76%、22%、2%，与多西他赛的血浆清除率降低显著相关，C1236T位点发生改变可降低多西他赛的清除率达25%。

此外，有报道说明ABCB1 C3435T CC/CT/TT在亚裔和黑人的发生率分别为31%、51%、18%和62%、34%、4%，不同基因型乳腺癌患者在绝经前和绝经后多西他赛AUC有显著差异，CC型患者多西他赛的AUC低于CT型和TT型；ABCB1 C3435T的TT型患者P-gp表达更低，可降低消除率，维持更高的血药浓度，2级以上神经毒性的发生率更高。

ABCB1 2677G野生型比突变型患者的神经毒性更低，ABCB1 2677T和T3435T纯合突变患者更易发生白细胞减少。ABCC2(MRP2)、SLCO1B3也在多西他赛肝脏转运中发挥协同作用。ABCC2的rs12762549(

P

=0.000 22)和SLCO1B3的 rs11045585(

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=0.000 17)与多西他赛诱导的白细胞减少和中性粒细胞减少有关。

3.2 CYP3A基因

CYP3A是肝脏中最丰富的酶系，多数药物在体内的代谢都通过该酶。CYP3A4和CYP 3A5是多西他赛的主要代谢酶。研究表明CYP3A4和3A5存在明显的人群间差异，肝药酶的诱导剂和抑制剂可明显影响多西他赛的抗肿瘤效果。当多西他赛与CYP3A4抑制剂酮康唑联用时，多西他赛的清除率会降低49%，通常携带CYP3A4活性最低的患者毒性最大。Lepper研究表明，多西他赛在携带CYP3A5基因的患者体内的血浆清除率较其他患者高。在报道的多种CYP3A5基因当中，CYP3A5×3是最具功能意义的突变位点，可影响mRNA的剪切，引起蛋白质截断，导致蛋白质合成的减少，使得个体酶性降低或消失。同时存在CYP3A4×1B和CYP3A5×1A等位基因可致多西他赛清除率下降64%(

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=0.001 5)。CYP39A1的rs7761731被认为是28个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)中唯一的与4级中性粒细胞减少相关的SNP。多西他赛的药物基因组学还未完全阐明，还需开展大规模的临床研究。

研究显示，亚裔人群发生CYP3A4×1B的突变频率为1%，低于白种人4%～9%；亚裔人群CYP3A5×3C发生突变的频率为65%～73%，低于白种人86%～95%。CYP3A4×1B和CYP3A5×3C等位基因同时存在，可显著提高白种人的清除率。

4 总结与展望

多西他赛已经使用近二十年，目前是抗肿瘤治疗最重要的一类细胞毒药物。全球大多数多西他赛的临床研究都是在西方人群和日本人群中进行，在中国人群进行的多西他赛的药动学、耐受性和安全性的研究较少。临床实践中，尽管大多数亚裔人群采用的都是较低剂量，但严重毒性反应的发生率比欧美人群使用标准剂量更高。

临床研究显示，药代动力学参数如AUC、CL，血浆AAG水平，药物代谢酶和转运体的基因多态性等均是导致多西他赛血液学毒性出现人群间差异的可能机制。目前已有报道采用AUC、血浆AAG水平对多西他赛3/4级血液毒性进行初步预测，对降低其治疗风险具有重要意义，但在中国人群的研究较少。探索多西他赛在中国人群血液学毒性差异的机制，研究中国乳腺癌患者多西他赛的精准治疗，遴选多西他赛治疗优势人群，提高疗效，减少毒副反应，降低患者经济负担，对乳腺癌的防控具有十分重要的意义。