生物标志物在特发性炎症性肌病相关间质性肺炎中的预后价值

金颖昭，谢茂盛，周滢波，金 莉，马 艳，李向培，汪国生，厉小梅

特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)是一种全身性自身免疫性疾病，其亚型包括皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多发性肌炎(polymyositis, PM)、包涵体肌炎和免疫介导的坏死性肌炎。PM的特点是进行性对称性近端肌无力，当出现皮肤受累时称为DM。间质性肺炎(interstitial pneumonia, ILD)是IIM常见的肺部并发症，与预后恶化有关。近年来，有研究表明中性粒细胞/淋巴细胞值(NLR)、血小板/淋巴细胞值(PLR)、单核细胞/淋巴细胞值(MLR)和C反应蛋白/白蛋白值(CAR)在IIM的发生发展中有重要作用。然而，在特发性炎症性肌病相关间质性肺炎(idiopathic inflammatory myopathies associated interstitial pneumonia, IIM-ILD)患者中此类研究较少。因此，该研究探讨了NLR、PLR、MLR和CAR在预测IIM-ILD患者预后中的价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2017年1月—2019年8月在安徽省立医院诊断为IIM的368例患者的临床资料。PM/DM符合Bohan和Peter1975年诊断标准。参考美国呼吸协会/欧洲呼吸协会制定的分类标准，ILD通过典型的HRCT表现诊断。HRCT典型的间质性改变表现包括实变、蜂窝、磨玻璃影等。排除139例无ILD的患者，112例患者因缺少有关特异性抗体的基线数据(

n

=76)或存在恶性肿瘤(

n

=36)而被排除在外。比较随访期间生存和死亡两组IIM-ILD患者的临床和实验室结果。医院医学伦理委员会已经通过该研究申请。

1.2 数据收集

收集的数据包括人口统计学资料，临床、实验室资料和糖皮质激素的最大用量。基线实验室变量包括中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)、单核细胞绝对计数(absolute monocyte count，AMC)、淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count，ALC)、血小板(platelet，PLT)、白蛋白(albumin，ALB)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase hemoglobin，LDH)、IIM相关自身抗体,并计算NLR、MLR、PLR和CAR。随访期间的生存状况由医院记录和电话随访确定。

1.3 指标定义

中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)定义为中性粒细胞与淋巴细胞比值，血小板/淋巴细胞(PLR)定义为血小板与淋巴细胞比值，单核细胞/淋巴细胞(MLR)定义为单核细胞与淋巴细胞比值，C反应蛋白/白蛋白(CAR)定义为C反应蛋白与白蛋白比值。CK分为正常和异常。

2 结果

2.1 生存组和死亡组患者的临床特征

该研究中，共纳入117例患者[男性32例(27.4%)，女性85例(72.6%)]，平均年龄：(52.2±11.9)岁。共有98例(83.8%)为DM，19例(16.2%)为PM。中位随访时间为16个月(0～114个月)。在整个随访期间，共有37例死亡。75例(64.10%)并发感染。免疫抑制剂使用情况：21例(17.95%)环孢素，6例(5.13%)吗替麦考酚酯，27例(23.08%)他克莫司，35例(29.91%)环磷酰胺。表1总结了2组研究人群的临床特征。2组患者在年龄、随访时间、ALC、PLT、ALB、ESR、CRP、NLR、MLR、PLR、CAR、抗MDA5抗体阳性及激素最大用量方面差异有统计学意义(

P

<0.05)，而在性别、IIM亚型、ANC、AMC、CK及LDH等方面差异无统计学意义。

表1 IIM-ILD患者临床特征

2.2 血液学参数及截断值测定对预后的意义

由于NLR、MLR、PLR和CAR值在2组间差异有统计学意义，因此，该研究使用ROC曲线分析确定每个参数的最佳截断值，见图1、表2。NLR的敏感度和特异性分别为51.4%和78.8%，MLR为56.8%和80.0%，PLR为32.4%和92.5%，CAR为75.7%和51.3%。根据最佳截断值将患者分为低分组和高分组(图2)。高截断值组患者的生存率明显低于低截断值组患者(

P

<0.05)。

图1 ROC曲线分析NLR、PLR、MLR及CAR在IIM-ILD患者中的预测价值

图2 IIM-ILD患者生存曲线

表2 NLR、MLR、PLR、CAR 在 IIM-ILD患者中的预测价值

2.3 Cox回归分析结果

采用逐步向前选择变量进行Cox比例风险回归分析确定预后的独立预测因子。单变量分析中差异有统计学意义的变量(年龄、ALC、PLT、ALB、ESR、CRP、高NLR值、高MLR值、高PLR值、高CAR值、抗MDA5抗体阳性及激素最大用量)进入多元模型，变量赋值见表3。在多变量分析中，MLR是评估死亡风险的独立预测因子(

HR

=2.134，95%

CI

：1.028～4.431，

P

<0.05)，年龄、低蛋白血症、抗MDA5抗体阳性和大剂量糖皮质激素也是死亡风险的重要决定因素(表4)。

表3 Cox回归变量赋值表

表4 Cox回归分析预后影响因素

3 讨论

该研究首次综合评估NLR、MLR、PLR和CAR在IIM-ILD患者预后中的作用。IIM-ILD病死率高，早期评估有助于临床监测和及时调整治疗方案，控制病情，改善预后。既往报道表明IIM不同亚型发生ILD的危险有差异，临床中DM-ILD相较于PM-ILD更常见。抗MDA5抗体被认为是肌炎特异性自身抗体，其存在与DM患者的不良预后相关。在该研究中，抗MDA5抗体阳性是评估死亡风险的独立预测因子，与既往研究结果一致。

既往研究表明，NLR升高可能是DM活动和IIM-ILD诊断的重要预测因子，而高NLR是PM/DM患者死亡的独立危险因素。NLR和MLR是由炎性激活因子(中性粒细胞/单核细胞)和炎症调节因子(淋巴细胞)计算得出的比值指标。它们是全身炎症的有效指标，在许多疾病的诊断、预后和治疗评价中起着至关重要的作用。然而，这些生物标志物与IIM-ILD预后之间关系的证据是有限的。

中性粒细胞在非特异性炎症中被激活，而淋巴细胞计数则表明机体处于弱免疫状态。NLR是一种较全面的生物标志物，其与自身免疫性疾病的关系得到了广泛的研究。荟萃分析总结了NLR值在几乎所有的系统性自身免疫性风湿性疾病中都处于较高水平，如白塞病、干燥综合征和系统性硬化症。在该研究中，IIM-ILD生存组的基线NLR低于死亡组，然而NLR不是IIM-ILD患者总体生存率的独立危险因素，可能与ILD合并重症感染等因素有关，需进一步研究探讨。

MLR是炎症的另一个潜在生物学标志物。该研究结果显示高MLR是IIM-ILD患者死亡的一个独立预测指标。既往研究显示MLR在几乎所有的系统性自身免疫风湿性疾病(systemic autoimmune rheumatic diseases，SARDs)中均增加，表明单核细胞与淋巴细胞失衡可能导致了SARDs的发展。单核细胞和巨噬细胞产生肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α和白介素(interleukin，IL)-6，PM患者体内IL-1、IL-6、IL-8和TNF水平升高，且与疾病活动相关，提示炎性细胞因子可能是MLR升高的原因。IL-6是一种促炎细胞因子，其负责骨髓中性粒细胞的产生。最近的研究表明，IIM患者单核细胞中TLR2的表达与循环中IL-6的表达有关，ILD的存在与CD16+单核细胞中TLR2和TLR4的差异表达有关。此外，调节性T细胞的减少是肌炎患者发生ILD的危险因素。因此，MLR可能通过影响细胞因子和T细胞亚群来影响IIM-ILD患者的预后，需要进一步的实验验证。PLR和CAR也是炎症指标。该研究结果显示，生存组的PLR和CAR均高于死亡组，然而，在多元Cox比例风险回归分析中，PLR和CAR并不是显著的独立因素，其机制需进一步研究。

在该研究中，高龄、高糖皮质激素剂量和低蛋白血症也是IIM-ILD患者重要的预后指标，与之前的研究结果一致。