维持性血液透析患者发生蛋白质能量消耗的危险因素研究

张靖 田洁 王洪玲 何正中

1中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学究中心，天津300020；2天津市第三中心医院肾内科300170；3天津市第三中心医院超声科300170

0 引言

蛋白质能量消耗（protein energy wasting，PEW）是指慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中发生的各种营养和代谢异常导致机体蛋白质能量储备降低的“营养不良”状态[1]。维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，PEW的发生率非常高，可达22.4%～75%[2-3]，轻、中、重度营养不良的MHD患者的住院率分别为32.93%、56.67%和83.33%，死亡率分别为3.66%、6.67%和80.00%[4]。PEW的发生机制多与尿毒症毒物蓄积致营养摄入不足、分解代谢因素增加（如继发性甲状旁腺功能亢进、代谢性酸中毒、生长激素抵抗、胰岛素样生长因子1缺乏、性腺功能减退）、细胞因子影响、炎症状态、内分泌紊乱、透析相关因素、合并症（糖尿病、心血管疾病、抑郁等）有关[5]。但目前该疾病的独立危险因素仍未明确，对于控制疾病的发生方面还有很多工作亟待开展。

本研究中，比较有、无发生PEW的MHD患者的临床资料、身体物理指标、理化指标，探讨MHD患者发生PEW的主要影响因素，并采用Logistic分析进行MHD合并PEW的风险因素分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2019年9月至2019年12月在中国医学科学院血液病医院就诊的MHD患者166例。其中包含男性患者100例，女性患者66例，年龄（61.33±10.07）岁。纳入标准：年龄≥18岁；透析龄≥3月。排除标准：已知恶性肿瘤的患者；近一月因重症感染住院治疗者；近3月有新发脑梗塞、脑出血患者。

收集患者的临床指标，包括透析资料、生化指标和身体物理指标。透析资料包括：透析前后的血压、超滤量、透析方式、血流量、透析通路等。通过患者近3月的检验单资料，收集其生化指标，包括：血常规、肝肾功电解质、甲状旁腺素、血糖、血脂、铁蛋白、转铁饱和度等指标。物理测量：于患者透析后，对其进行身体物理指标的测量，内容包括身高、体质量等，最后计算体质量指数（body mass,index，BMI）等。

本研究已获得中国医学科学院血液病医院医学伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 问卷调查方法

使用统一的调查问卷对纳入患者进行现场调查，问卷内容包括：一般情况，包括性别、年龄、透析龄、婚姻状态、文化程度；原发病情况，包括糖尿病、高血压等；生活情况，包括每日排便情况、每日睡眠时间、每日蛋白质及主食摄入量、每周运动时长，是否有口腔炎、是否服用维生素或氨基酸等。

1.2.2 蛋白质能量消耗诊断方法

根据2008年国际肾脏营养与代谢协会（international society of renal nutrition and metabolism，ISRNM）推荐的指标进行诊断，即满足以下4条诊断标准（每项中至少1项符合）即诊断为PEW[6]。

①生化指标：白蛋白（albumin，ALB）<38 g/L、前白蛋白<300 mg/L、胆固醇<259 mmol/L。②体质量偏低：BMI<23 kg/m2；非预期的体质量降低，即3个月内非意向性体质量下降5%或6个月内体质量下降10%；体脂含量<10%。③肌肉量减少：3个月内肌肉量下降5%或6个月内肌肉量下降10%；上臂中段肌围减少>10%；血肌酐<618μmol/L。④饮食蛋白质和热量摄入不足：非意向性饮食蛋白质摄入<0.8 g/（kg·d）且至少持续2月以上；非意向性饮食能量摄入<25 kcal/（kg·d）（1 kcal=4.19 kJ）至少持续2月以上。

上臂中段肌围（armmuscle circumference，AMC）的计算公式为

式 中：AMC为 上 臂 中 段 肌 围（cm）；AC（arm circumference）为上臂围（cm）；TSF（triceps skinfold）为肱三头肌皮褶厚度（cm）。

体质量指数（BMI）的计算公式为

式中：BMI为体质量指数；m为体质量（kg）；h为身高（m）。

由于对患者长期体质量的监测往往不够精确，并且透析患者体质量受透析间期水负荷影响较大，因此本研究中在收集患者身体的物理指标时统一选择透析后的数据，体质量指标选择相对客观且方便获取的BMI指标。

1.3 统计学方法

采用SPSS26.0统计学分析软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均值±标准差（Mean±SD）表示；两组PEW患者间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。比较不同程度的PEW患者时，方差齐时采用单因素方差分析，方差不齐时采用非参数检验。采用二分类Logistic回归模型分析PEW发生的危险因素。

2 结 果

2.1 临床资料比较

经诊断166例采用MHD患者中，包含PEW患者130例（PEW组），非PEW患者36例（对照组）。进一步，根据PEW患者的病情对其进行分组，可分为中轻度（104例）、中度（18例）、重度（8例）3个亚组。结果显示，PEW组和对照组患者的各项临床资料之间的差异无统计学意义（均P>0.05）。(表1）

表1 两组维持性血液透析（MHD）患者的一般临床资料比较

进一步分析PEW组和对照组患者的临床指标（透析资料、生化指标和身体物理指标）间的差异。对透析资料、生化指标的分析结果表明，PEW组和对照组患者在血压水平、蛋白质摄入量、是否服用维生素、尿酸、肌酐、血钙水平方面的差异有统计学意义（均P<0.05）。对身体物理指标的分析结果表明，PEW组和对照组患者在体质量、BMI、体表面积、腹围、TSF、上臂肌围、小腿围方面的差异均有统计学意义（均P<0.05）。（表2）

表2 两组维持性血液透析（MHD）患者的临床指标比较（Mean±SD）

而对于对照组及PEW组的3个亚组间的差异，结果表明4组间患者的身高、体质量、体表面积、主力手握力、腹围、TSF、上臂围、小腿围、血压，以及蛋白量摄入量、是否服用维生素、血红蛋白、肌酐、ALP、血钙、血磷方面的差异有统计学意义（均P<0.05）。（表3）

表3 不同程度的PEW患者的临床指标比较

2.2 MHD合并PEW的影响因素分析

先通过单变量分析筛选自变量，最终以是否发生PEW为因变量，以血压、每日睡眠时间、主食摄入情况、维生素水平、BMI、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cre）、甲 状 旁 腺 素（parathyroid hormone，PTH）、甘油三酯（triglyceride，TG）、铁蛋白为自变量进行多因素Logistic回归。回归分析结果显示，血压水平、每日睡眠时间、是否服用维生素、Cre、BMI、PTH是MHD患者合并PEW的主要影响因素。

结果表明：MHD患者透析前血压偏高（高压>140 mmHg或低压>90 mmHg）者发生PEW的风险是血压正常者的4.109倍；每日睡眠超过6 h的MHD患者发生PEW的风险比每日睡眠不足6 h者下降了37%；长期服用维生素类药物的MHD患者发生PEW的风险较不服用者下降了80.8%；血肌酐水平每升高1μmol/L，发生PEW的风险降低3%；BMI值每升高1，发生PEW的风险下降30%。（表4）

表4 维持性血液透析（MHD）患者合并PEW的影响因素分析结果

3 讨论与结论

PEW是MHD患者的常见并发症，与患者的死亡密切相关，已越来越受到临床医生和研究者的重视。PEW的发生原因主要集中于蛋白质及热量摄入不足、透析不充分、微炎症状态、糖尿病、容量负荷过重及代谢性酸中毒等。目前，研究者还发现泛素-蛋白酶体系统、胃饥饿素、MircoRNAs、肌细胞凋亡与再生能力缺陷、维生素D缺乏等会导致PEW发生的细胞因子和内分泌因素[5]。上述这些因素会互相影响、互相促进，形成恶性循环，最终导致MHD患者发生PEW，出现乏力、萎靡不振等临床表现。

目前，MHD患者心血管系统出现临床并发症，是其死亡的首要原因。高血压为该阶段心血管病变最具代表性的因素。本研究结果显示，高血压是PEW的一个危险因素，透析前血压偏高（高压>140 mmHg或低压>90 mmHg）的MHD患者发生PEW的风险是血压正常者的4.109倍。高血压的发生是一个综合的结果，不仅与透析患者长期容量超负荷有关，也与患者的神经内分泌系统紊乱、代谢性酸中毒、慢性炎症状态，以及毒素透析不充分等有关。近年来有文献报道，泛素-蛋白酶体系的激活，在CKD患者中会导致PEW发生甚至恶病质，主要特点是蛋白质的分解代谢增加。泛素-蛋白酶体系的激活与代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、炎症、糖皮质激素及血管紧张素Ⅱ产物增加等有关。这些发病机制与MHD合并高血压的发病机制不谋而合。临床上笔者也的确观察到合并难治性高血压的MHD患者营养状态通常比较差。对于不同类型的MHD患者，控制血压的侧重点虽有所不同，但首先应关注的是透析间期患者体质量的改变。Chen等[14]认为透析间期体质量改变会反映出两种极端的炎症营养不良综合征：瘦弱的炎症患者往往存在低钠血症，营养状态好的患者往往存在高盐饮食。吴艺清等[15]发现，年轻和营养状态较好的MHD患者易获得较大的透析间期体质量增长率，且尿素清除指数更高，营养状态改善更好。而对于老年MHD患者，Yang等[16]则认为透析间期体质量增长率越大，说明其营养不良越严重。另外，MHD患者多数合并肾素-血管紧张素系统异常激活、内皮细胞对血管活性物质无正常的释放能力、血管的顺应性改变、机体交感神经呈过度兴奋状态等。当MHD合并高血压的患者进展为难治性高血压时，则由于其体内的缩血管物质呈明显增多状态，会引发舒血管物质进行性减少，同时该阶段缩血管物质还具有较强的敏感性，几种因素综合，直接引发MHD患者血压居高不降[17]。除了联合用药、进行血管紧张素系统阻滞外，近年来研究者针对难治性高血压MHD患者还提出使用高通量血液透析、血液灌流、血液透析滤过等多种血液净化治疗模式来清除其血液中的大分子毒素，控制其血压、改善临床症状[18]。吴欣等[19]的研究结果表明，高通量血液透析治疗不仅能很好地控制血压，还能减轻MHD患者的微炎症状态，改善营养。可见，血压作为临床上最易观察到的指标，对于患者PEW状态的评估意义巨大。

睡眠障碍是MHD患者普遍存在的临床表现，其发生率高达49%～98%[7]，严重影响了患者的生活质量，并使其内环境紊乱，从而导致患者出现PEW状态。本研究结果显示，每日睡眠时间超过6 h的MHD患者发生PEW的风险比每日睡眠不足6 h者下降了37%。既往研究结果表明，影响MHD患者睡眠的因素很多，除了尿毒症毒素蓄积的因素外，高龄、生活方式、精神和心理因素、社会经济因素、治疗方式、合并症等均可影响MHD患者的睡眠[8]。耿妍等[20]的研究结果表明，腹膜透析患者的主观整体评估结果和入睡时间及使用催眠药物呈正相关，患者的血白蛋白水平和睡眠效率及睡眠紊乱因子呈负相关。唐春苑等[21]对424例MHD患者的营养及睡眠状况进行了调查。其结果显示：有93.2%的患者匹兹堡睡眠质量指数总分≥5分，33.0%的患者存在中重度营养不良；多重线性回归显示，除了睡眠效率及使用催眠药物外，营养状况与睡眠指数呈负相关。也就是说血液透析患者睡眠质量越好，其营养状况越好。所以临床不仅需要关注患者的治疗，更要关注患者的睡眠情况。睡眠作为调节身体机能的基本方式之一，应该得到更多的重视。

本研究结果显示，长期服用维生素类药物的MHD患者发生PEW的风险较不服用者下降了80.8%，该统计结果令人惊讶。虽然问卷调查中并未提到维生素的种类，但患者服用的维生素多以维生素C、维生素B族为主。尿毒症MHD人群作为特殊的人群，在饮食摄入和代谢上都有许多的限制，因此难免出现某些微量元素的不足，导致患者出现神经或精神障碍，临床也偶见透析患者出现维生素B1缺乏导致的Wernicke脑病等情况。MHD患者一方面存在B族维生素摄入不足，另一方面B族维生素为水溶性维生素，在透析中易被清除，这两方面因素决定了MHD患者容易出现B族维生素缺乏。常晓辉等[22]的研究结果显示，口服复合维生素B治疗6个月后，MHD患者营养状况得到极大改善，该研究还发现，未补充维生素C的MHD患者的维生素C水平普遍较正常人群低，其血浆维生素C水平通常低于l0μmol/L，甚至低于2μmol/L。这可能主要和该类患者维生素C摄入不足、丢失过多及氧化应激增强有关。透析患者血浆维生素C水平普遍较低，因此可能有发生坏血病的倾向。有些患者经常会出现牙龈炎、牙周病、浑身乏力、食欲下降、脾气暴躁甚至嗜睡等状况，这些症状虽然不是坏血病特有的临床表现，但结合患者病情应该首先排除维生素C缺乏[23]。这进一步提醒临床，在平时诊疗过程中需重视为MHD患者补充维生素。

血肌酐水平不仅是直接反映蛋白代谢的指标，也是PEW的高危因素。本研究结果显示，血肌酐水平每升高1μmol/L，MHD患者发生PEW的风险降低3%，这与Gloria[13]等的研究结果一致。本研究结果还显示，BMI是PEW的高危因素，BMI值每升高1，PEW的风险降低30%，这与Ruperto[9]等的研究结果一致。李倩等[10]的研究结果也显示，BMI等身体物理指标可以作为PEW的强预测因子。

本研究中，并未显示白蛋白、血红蛋白、钙磷等指标的独立预测作用。人体内提供能量的物质主要是脂肪及糖分，提高氮源的物质主要是蛋白质，MHD患者易合并PEW，这和其体内脂肪、葡萄糖、蛋白质的代谢紊乱有关。ALB的半衰期较长，约为18～20 d，且其敏感性较差，当机体短期内丢失大量蛋白质时，机体可通过自身调节来减少蛋白质分解，蛋白质合成不变，ALB在短时间内仍维持在正常水平。若机体未得到充足的营养物质补充，那么患者将在一段时间后表现出严重的低蛋白血症；再者ALB受非营养因素，如水肿或脱水、代谢性酸中毒、炎症的影响。在数据分析中，笔者发现PEW组内的蛋白水平低于38 mmol/L者仅有30人，占比为18.07%，更多的患者是因为其BMI指数不达标。随着PEW的诊断标准的逐渐放宽，笔者也发现，生化指标在其中的占比越来越小，身体物理指标的占比则越来越大。人体内蛋白、血红蛋白的合成和利用均是复杂的过程，需要多种物质参与调节，即使短时间大量外源性输注也不能立即改善营养问题。过度执着于化验指标，不利于临床上对许多早期PEW患者的诊断。Inoue等[11]的研究结果表明，应该鼓励患者提高蛋白质摄入量，而不是限制饮食，过度重视血磷的控制，这易让患者出现PEW状态从而对其造成比高磷更大的危害。

因此，与重视化验指标的变化相比，测量身体物理指标更加明确且有意义，该结论在本研究中得到了体现。可见身体物理指标在评估病情、疾病诊断方面的贡献会更大，未来应陆续开展此类研究。

综上所述，PEW是MHD患者常见的合并症，且随着患者病程进展其发生率越来越高。本研究中，利用Logistic分析法，分析有、无PEW的MHD患者和不同程度MHD合并PEW患者的差别，发现血压、每日睡眠时间、是否服用维生素、Cre、BMI、PTH为MHD患者合并PEW的重要影响因素。因此，在临床中，应该更多地注重控制MHD患者的血压、改善其睡眠、补充维生素等。总之，早期诊断并及时干预PEW，是提高MHD患者生存质量的重要措施。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突