125I粒子植入联合盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

严一杰 张军 王硕 孟繁杰 王斌 关志宇

天津医科大学第二医院胸外科300211

0 引 言

肺癌占所有癌症的14%，是我国发病人数最多的癌症。全世界每年约有210万新发肺癌病例和177万因肺癌死亡病例[1]。目前，中国每年大约有73.3万例新发肺癌病例，61万例因肺癌死亡病理，1年生存率仅为15%～19%[2]。晚期非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）的标准治疗方法是铂类药物化学治疗（化疗）联合放射治疗（放疗）。放疗是治疗恶性肿瘤的主要形式，但其对全身有严重的不良反应。125I粒子可用于肺癌的局部近距离治疗，还具有微创的优势，125I粒子治疗晚期NSCLC成为精准医学中最成功的实例[3]。放射性粒子植入已成功应用于治疗无法手术的孤立性肺癌，同时可避免放射治疗对周围正常组织的过度辐射暴露。基于电子计算机断层扫描（com puted tomography，C T）成像技术和计算机3D建模技术，组织植入结合近距离放射治疗表现出良好的治疗价值，可显著改善患者的生存质量。近年来，随着计算机、成像和辐射物理技术的快速发展，放射性粒子植入已被广泛使用，并积累了大量经验。125I放射性粒子永久性近距离放疗被认为是许多不可切除的癌症和局部复发性癌症最普遍的替代治疗方法之一[4]。研究结果表明，125I粒子近距离放疗是公认的微创疗法，可有效治疗各种肿瘤[5]。

安罗替尼不仅通过抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制肿瘤血管生成，还可通过c-Kit、Ret和c-FMS靶点抑制肿瘤细胞增殖。这些是新发现的涉及肿瘤进展的激酶靶点[6]。因此，可在单一化学疗法或靶向药物治疗后通过放射性粒子植入治疗肿瘤。目前，我国目前尚无125I粒子植入联合安罗替尼治疗NSCLC的疗效及安全性的相关研究报道[7]。本研究中，探讨125I粒子植入联合盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，以期为临床提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017年12月至2019年12月天津医科大学第二医院胸外科收治的的61例NSCLC患者，年龄（66.85±8.07）岁。纳入标准：经组织学或细胞学病理证实为NSCLC、确认无外科治疗的指征或无法耐受外科治疗、单侧肺病变直径小于10 cm、国际抗癌联盟评分为0～2分、一线治疗之后处于进展期的晚期、不愿行化疗或无法耐受化疗[8]。排除标准：既往接受过盐酸安罗替尼治疗、不能耐受经皮肺活检术、严重心肺功能不全、影响口服药物治疗能力的医疗状况（如无法吞咽）。

61例纳入患者中，30例入观察组，实施125I粒子植入联合安罗替尼治疗；31例入对照组，实施单纯125I粒子植入治疗。对所有患者均进行胸部CT、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腹部CT或B超影像检查，收集所有纳入患者的临床资料，包括性别、肿瘤类型、肿瘤分期、肿瘤位置、肿瘤直径、伴随疾病（慢阻肺、糖尿病、高血压）。其中，肿瘤分期根据国际抗癌联盟的肿瘤-淋巴结-转移（Tumor-Node-Metastasis，TNM）分期标准。本研究得到了天津医科大学第二医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

两组患者均在125I粒子植入前一周行胸部CT平扫；利用放射治疗计划系统（therapy planning system，TPS）（北京航空航天大学）将得到的CT影像在计算机中重建，粗略计算肿瘤体积、计划靶体积，及周围重要器官、血管的位置，并计算出适宜进行植入125I粒子的数量。根据术前计划，在确定所需的125I粒子数量和位置后，使用CT图像引导技术将穿刺针移动到预先确定的位置，然后准确植入125I粒子。CT图像引导技术具有精度高、成像速度快的优点，这不仅保证了125I粒子植入的准确性，还可确保125I粒子处于最佳定位和排列位置，降低粒子植入治疗的风险[9]。

对照组患者仅接受125I粒子植入治疗。观察组在125I粒子植入治疗基础上，口服盐酸安罗替尼，计量为12 mg/d，服药2周后停药1周，21天为1个治疗周期。药物治疗一直持续到疾病进展或治疗不耐受为止。可根据患者情况修改剂量，如果患者不能耐受初始计量，则将计量降至10 mg/d或8 mg/d；如果患者不耐受8 mg/d的剂量，则终止治疗。对照组患者仅接受125I粒子植入。

1.2.2 观察指标

参照实体瘤的疗效评价标准（responseevaluation criteriain solid tumors，RECIST）进行临床疗效评价[10]，观察其疗效和不良反应。临床疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定疾病（stable disease，SD）和病情进展（progressive disease，PD）。以客观缓解率（objective responserate，ORR）来评价治疗效果，其表达式为

检测患者治疗前和治疗后（1月和3月）的外周血中的肿瘤标志物指标，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、鳞状细胞癌抗原（squamouscell carcinoma，SCC）。观察并记录患者治疗后的不良反应，包括咯血、感染、粒子脱靶或迁移、胸腔出血、气胸、恶性呕吐、放射性肺损伤等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。定量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用两独立样本均数t检验，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

结果表明，两组患者的人口学特征和疾病特征间的差异无统计学意义（均P＞0.05）。（表1）

表1 一般临床资料比较（例）

2.2 临床疗效

两组患者均未出现因不耐受终止治疗。观察组患者平均植入125I粒子数为（34.63±14.14）枚；对照组患者平均植入125I粒子数为（37.17±16.21）枚，两组间的差异无统计学意义（t=0.657，P=0.514）。观察组患者在治疗后1月和3月后的有效率分别为90.00%和93.33%；对照组患者在治疗后1月、3月的有效率分别为67.74%和74.19%，两组间的差异均有统计学意义（χ2=4.504，P=0.034；χ2=4.075，P=0.044）。（表2）

表2 治疗前后两组患者的治疗疗效比较[例（%）]

2.3 肿瘤标志物水平

治疗前，两组患者外周血中CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC水平的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后1月和3月，观察组患者外周血中CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC的水平均低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者外周血中肿瘤标志物水平比较（Mean±SD）

2.4 不良反应发生情况

两组患者均顺利完成125I粒子植入治疗。对于观察组，在术后24 h内有3例患者发生气胸，其中2例行胸腔闭式引流治疗后好转，另1例未经治疗自行好转；2例出现咯血，治疗后好转；其余未出现其他严重并发症。对于对照组，在术后24 h内有4例患者发生气胸，2例行胸腔闭式引流治疗后好转，另外2例未经治疗自行好转；2例患者出现咯血，对症止血治疗后好转；其余未出现其他严重并发症。观察组和对照组中不良反应的发生率差异无统计学意义（16.7%vs.19.4%，P=0.785）。

2.5 两组生存期情况

随访期为手术结束时间到术后30月或患者死亡时间。随访结果显示，在随访期内，观察组存活25例，死亡5例；对照组存活24例，死亡7例。两组的中位无进展生存期分别为15.65月、12.56月；生存曲线LogRank分析结果显示，两组间生存率的差异有统计学意义（P=0.006）。（图1）

图1 两组患者的生存曲线比较

3 讨论与结论

由于化疗会产生相当大的毒性和肿瘤细胞耐药性，晚期NSCLC患者对化疗药物没有进一步的适应症，且晚期NSCLC患者普遍表现出健康状况较差，不能再忍受进一步的化疗和放疗。因此，一些副反应较小或耐受性更强的治疗方法仍在不断发展。125I粒子植入作为一种内部放射治疗方法，首次报道于20世纪40年代。近年来，CT引导下的125I粒子植入已可用于NSCLC治疗[4,11]。125I粒子植入治疗与化疗的联合治疗，具有两种疗法的叠加效果[12]。125I粒子放射治疗比外部放射治疗有明显的优势，肿瘤内植入125I粒子后，可提供相当剂量的γ射线照射。该方法辐射发射率低，也给周边正常组织有足够的时间修复损伤，使正常的器官组织免受辐射损伤[13]。

本研究中，采用125I粒子植入联合口服盐酸安罗替尼治疗NSCLC，治疗后1月和3月的有效率分别为90.00%、93.33%，均高于对照组。125I粒子植入的联合盐酸安罗替尼的可能优势为：安罗替尼可调节血管的通透性，从而减少病灶周围水肿，更好地耐受125I粒子的放射治疗；安罗替尼促进血管正常化，增加肿瘤组织的氧合作用，从而提高放射治疗的疗效[14]；125I放射性粒子具有对周围正常组织的低放射性等优点，在治疗局部复发性肿瘤方面有很大潜力。检测患者血清中的肿瘤细胞标志物，有助于对其进行早期诊断、评估，以及观察疗效、复发及转移等。本研究结果显示，观察组治疗1、3月后，外周血中CYFRA21-1、NSE、CEA、SCC的水平均低于对照组，提示125I粒子植入联合盐酸安罗替尼可有效降低患者肿瘤标志物水平。

本研究仍存在一些局限性，包括样本量少、仅评价了近期疗效。因此，未来仍需进行大样本、长期的研究验证125I粒子植入联合盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC的效果。尽管在本研究中未检测到特定的免疫相关参数，但目前的研究结果强烈表明，安罗替尼的疗效可能与治疗后免疫功能状态和患者反应相关。这进一步表明，在未来的研究中需要特别注意安洛替尼的使用和免疫参数的变化，这与酪氨酸激酶抑制剂在其相关领域中的疗效评估类似[15]。

综上所述，CT引导下的125I粒子植入联合盐酸安罗替尼可在一定程度上提高对晚期NSCLC的治疗效果，改善肿瘤标志物水平，且该方法不良反应较少。对于拒绝接受任何其他抗肿瘤治疗的晚期NSCLC患者，125I粒子植入联合盐酸安罗替尼可能是一种可选择的治疗方案，有助于实现局部肿瘤控制。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突