恩格列净对2型糖尿病患者左心功能及血糖血脂水平变化的影响分析

贾慧霞 高磊

天津医科大学朱宪彝纪念医院超声科，天津市内分泌研究所，国家卫健委激素与发育重点实验室，天津市代谢性疾病重点实验室300134

0 引言

糖尿病以慢性高血糖为主要特征，同时累及心、脑、肾、血管及周围神经等多器官功能受损。糖尿病伴心脏功能损害的比例逐年增高，绝大多数糖尿病患者因机体长期处于高血糖作用下，易引起心肌纤维化及心肌细胞肥大、排列紊乱，最终导致心力衰竭[1]。左心室功能包括左心室收缩功能和舒张功能。亚临床左心室舒张及收缩功能减低是糖尿病患者发生心力衰竭的先兆，故早期全面评估糖尿病患者的左心室功能尤为重要。

恩格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2,SGLT2）抑制剂，在降低2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者血糖的同时也对患者心血管起到很好的保护作用。早期研究结果显示，恩格列净能降低T2DM患者的全因死亡率和心血管死亡风险，并在一定程度上降低心力衰竭住院率[2]。Verma等[3]以恩格列净为处理因素，对T2DM患者进行了6个月的干预治疗，结果发现受试者左心室质量指数明显减小，且恩格列净还可逆转左心室重塑。但在临床研究中尚未见关于该药对T2DM患者左心室功能影响的评估，因此本研究通过观察恩格列净治疗T2DM患者前后超声心动图相关指标，对T2DM患者左心室功能进行评估，为恩格列净的临床应用提供更多循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年12月至2021年5月于天津医科大学朱宪彝纪念医院就诊的120例T2DM合并心脏功能损害患者，在试验前病史3年以上，服用降糖药物且均未服用SGLT2抑制剂。纳入标准：①T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2019年版）》标准，有糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（fastingblood glucose,FBG）≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L[4]。②伴冠心病、急性冠脉综合征等糖尿病性心脏病。排除标准：①1型糖尿病。②反复低血糖发作。③肾小球滤过率＜45 ml/min。④血压低于90/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。⑤恶性肿瘤病史。⑥心房颤动。⑦其他因感染和自身免疫等病因所致心脏增大和心脏本身疾患（先天性心脏病、急性心梗所致的并发症引起心功能不全）。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，受试者均签署知情同意书。剔除和脱落标准：患者依从性差，试验过程中漏服药物次数较多。将纳入研究的120例患者按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组60例。但120例患者中有6例患者被剔除，其中5例因蛋白尿不良反应更换降糖药物，1例漏服恩格列净次数较多，最终完成114例，每组57例。其中观察组男性34例，女性23例，年龄范围43～75岁，年龄（67.3±8.1）岁，病程范围3～15年，病程（9.6±4.7）年；对照组男性36例，女性21例，年龄范围40～77岁，年龄（66.8±9.1）岁，病程范围3～15年，病程（9.8±4.3）年。两组患者性别构成比、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组采用入组前降糖方案，观察组在原治疗基础上加用恩格列净（国药准字J20171073，德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司）进行治疗，每天晨起服用1次，每次1片，疗程6个月。

1.2.2 观察指标

两组患者在治疗前及治疗6个月后均行超声心动图检查及实验室检查。

（一）超声心动图检查

采用Aplio i800超声仪（日本Canon公司）及心脏超声探头进行检查。利用二维超声描记法测量左房容积指数（left atrial volume index,LAVI）；频谱多普勒测量舒张早期二尖瓣血流速度E峰、A峰及E/A比值，组织多普勒测量左心室室间隔侧及侧壁侧舒张早期二尖瓣环运动速度e′，获得平均值，计算平均E/e′比值，并结合LAVI与三尖瓣反流最大速度，综合评估左心室舒张功能分级。常规M型测量左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度，通过Simpson法获得左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF），评估左心室收缩功能。

（二）实验室检查两组患者在治疗前及治疗6个月后晨起空腹静脉采血，测量FBG、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）、甘油三酯（triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（how density lipoprotein,HDL）等临床检验指标。

1.3 统计学方法

采用SPSS24.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以均值±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后左心室舒张功能比较

由表1可知，治疗前两组患者的E/e′、LAVI和三尖瓣反流速度比较，差异均无统计学意义（tE/e′=0.279，PE/e′=0.781；tLAVI=0.406，PLAVI=0.686；t三尖瓣=0.102，P三尖瓣=0.919），具有齐同和可比性；治疗后观察组的E/e′和LAVI较治疗前均有所下降，差异均具有统计学意义（tE/e′=2.170，PE/e′=0.003；tLAVI=3.047，PLAVI=0.010）；对照组的E/e′和LAVI较治疗前均无明显变化，差异均无统计学意义（tE/e′=0.531，PE/e′=0.596；tLAVI=0.037，PLAVI=0.971）；治疗后观察组的E/e′和LAVI均低于对照组，差异均具有统计学意义（tE/e′=2.694，PE/e′=0.008；tLAVI=2.049，PLAVI=0.043）。上述结果提示恩格列净可降低T2DM患者心脏左房压，提高左心室充盈，从而改善左心室舒张功能。此外，治疗后两组患者的三尖瓣反流速度较治疗前均无明显变化，差异均无统计学意义（t对照组=0.143，P对照组=0.886；t观察组=0.128，P观察组=0.898），且治疗后两组间三尖瓣反流速度比较，差异无统计学意义（t=0.093，P=0.926），提示恩格列净未能明显改善T2DM患者的三尖瓣反流速度。

表1 两组2型糖尿病合并心脏功能损害患者治疗前后左心室舒张功能对比（Mean±SD）

2.2 两组患者治疗前后左心室收缩功能比较

由表2可知，治疗前两组患者的LVEF差异无统计学意义（t=0.631，P=0.529），具有齐同和可比性；观察组治疗前后的LVEF差异无统计学意义（t=0.055，P=0.957）；对照组治疗前后的LVEF差异亦无统计学意义（t=0.764，P=0.447）；治疗后两组的LVEF差异无统计学意义（t=0.128，P=0.898），提示恩格列净未能明显改善T2DM患者的左心室收缩功能。

表2 两组2型糖尿病合并心脏功能损害患者治疗前后LVEF比较（Mean±SD）

2.3 两组患者治疗前后FBG和HbA1c水平比较

由表3可知，治疗前两组患者的FBG和HbA1c比较，差异均无统计学意义（tFBG=0.436，PFBG=0.664；tHbA1c=0.166，PHbA1c=0.869），具有齐同和可比性；治疗后观察组的FBG和HbA1c水平较治疗前均有所下降，差异均具有统计学意义（tFBG=3.447，PFBG=0.001；tHbA1c=3.116，PHbA1c=0.002）；对照组的FBG和HbA1c水平较治疗前亦均有所下降，差异均具有统计学意义（tFBG=2.460，PFBG=0.002；tHbA1c=2.081，PHbA1c=0.040）；治疗后两组的FBG和HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（tFBG=0.477，PFBG=0.634；tHbA1c=0.517，PHbA1c=0.606），提示治疗后两组的FBG和HbA1c水平均降低，且降糖效果相当。

表3 两组2型糖尿病合并心脏功能损害患者治疗前后FBG及HbA1c水平比较（Mean±SD）

2.4 两组患者治疗前后血脂水平比较

由表4可知，治疗前两组患者的TG、TC、LDL和HDL比较，差异均无统计学意义（tTG=0.614，PTG=0.540；tTC=0.502，PTC=0.617；tLDL=0.305，PLDL=0.761；tHDL=0.662，PHDL=0.510），具有齐同和可比性；观察组治疗前后的TG、TC、LDL和HDL比较，差异均无统计学意义（tTG=1.637，PTG=0.104；tTC=1.699，PTC=0.092；tLDL=1.801，PLDL=0.074；tHDL=1.455，PHDL=0.148）；对照组治疗前后的TG、TC、LDL和HDL比较，差异均无统计学意义（tTG=1.830，PTG=0.070；tTC=1.548，PTC=0.125；tLDL=1.344，PLDL=0.182；tHDL=0.387，PHDL=0.700）；治疗后两组的TG、TC、LDL和HDL比较，差异均无统计学意义（tTG=0.180，PTG=0.857；tTC=0.461，PTC=0.646；tLDL=0.692，PLDL=0.490；tHDL=0.164，PHDL=0.870），提示恩格列净对T2DM患者血脂水平无明显影响。

表4 两组2型糖尿病合并心脏功能损害患者治疗前后血脂水平比较（Mean±SD）

3 讨论与结论

21世纪以来，T2DM发病率逐年飙升。由于受长期的胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症和高血糖的影响，T2DM患者出现微血管、大血管及神经系统并发症，导致心室重构和心功能受损，引发心肌代谢紊乱。临床结果显示，在心衰患者中，伴有糖尿病的患者其病情往往比无糖尿病患者更为严重，糖尿病患者心衰的患病率在11%～26%[5]。

恩格列净是一种新型降糖药，其对心血管的获益亦已得到广泛认可。恩格列净对于心脏的保护机制有二，其一通过减少肾脏中转运蛋白SGLT2的分泌，进而减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，使T2DM患者血浆中的葡萄糖含量降低，以减轻高血糖对血管和心肌的损伤，减缓动脉硬化进程和心肌纤维化程度，从而降低血压、改善心功能。该机制与胰岛β细胞组织和功能对胰岛素的敏感性无关，故恩格列净可与其他降糖药联合治疗T2DM[6]。其二可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，以渗透性利尿减轻血容量，以减轻前负荷，进而助于降压，改善冠脉循环增加血供[7]。此外，SGLT2抑制剂还可降低血脂水平、减轻体质量[8-11]。

本研究结果显示，T2DM合并心脏功能损害患者服用恩格列净6个月后，可降低左房压，改善左心室舒张期充盈压，从而提高左心室舒张功能，但左心室收缩功能无明显改善（均P>0.05）；常规治疗可降低T2DM患者的血糖水平，但在左心室功能改善方面效果欠佳。在左心室舒张功能的评价指标中，治疗后观察组的E/e′和LAVI均较治疗前明显降低，三尖瓣反流速度减低不明显，提示左心室舒张功能明显改善。其中三尖瓣反流速度为左房压力的补充指标，在无明显三尖瓣反流时测值欠佳。然而治疗后观察组的LVEF较治疗前差异无统计学意义（P>0.05），提示左心室收缩功能无明显改善，这可能与观察时间较短有关。有研究结果表明，SGLT2抑制剂可减缓动脉硬化进程、调节血管内皮功能、减少心外膜脂肪厚度、抑制内脏脂肪细胞肥大，这些均有助于改善左心室舒张功能[12-14]。本研究结果与Verma等[15]和Matsutani等[16]的报道一致，对于T2DM患者，SGLT2抑制剂可通过使左心室充分充盈和降低左房压，以改善左心室舒张功能，有效预防糖尿病心脏并发症，为临床治疗提供了新思路。

此外，本研究还通过观察HbA1c、FBG和血脂水平变化，探讨恩格列净对T2DM合并心脏功能损害患者血糖血脂的影响。但因本研究样本小、单中心，且观察时间较短，恩格列净对血脂影响不明显，故后期还需大样本、多中心研究进一步明确其对血脂的影响。

综上所述，恩格列净能早期且显著改善T2DM合并心脏功能损害患者的左心室舒张功能，对患者治疗具有积极作用，且安全性高、不良反应少。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突