感觉解码器的发现之旅——2021年诺贝尔生理学或医学奖

王培培 杨 菲

(首都医科大学基础医学院神经生物学系，北京 100069)

北京时间2021年10月4日，人们翘首以待的诺贝尔生理学或医学奖揭开了最后的谜底。有些出人意料的是，在新型冠状病毒肺炎的预防和治疗中大显身手的mRNA疫苗技术并未获得诺奖委员会的青睐，从而与这一年度诺贝尔奖失之交臂。最终，来自美国的生理学家David Julius和分子生物学家Ardem Patapoutian因在温度感受器和触觉感受器发现过程中做出的开创性工作，脱颖而出，一举摘得了万人瞩目的诺贝尔奖。相较于新近大热的mRNA疫苗技术，David Julius和Ardem Patapoutian的发现不仅经受了时间的考验，同时，他们的工作对于揭示人类感知外界冷热温度和触觉压力的生物学本质至关重要，因此,诺奖颁给这两位科学家也是实至名归。

1 获奖者简介

1.1 David Julius

David Julius(图1)，美国生理学家，加州大学旧金山分校生理学及分子生物学教授。1955 年11月4日，David Julius出生于美国纽约市布鲁克林的一个俄罗斯犹太家庭，1984 年于美国加州大学伯克利分校毕业并获得博士学位，师从Jeremy Thorner和2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者Randy Schekman。而后，David Julius在另一位诺奖获得者Richard Axel(2004年生理学或医学奖)的指导下，在哥伦比亚大学进行了两年的博士后研究。1989 年，David Julius入职加州大学旧金山分校开始了独立的科研生涯。在获得本次诺贝尔奖之前，David Julius已荣获2000年度Perl-UNC神经科学奖、2010年度邵逸夫奖、2020 年度科学突破奖和科维理神经科学奖等多项知名科学奖项。

图1 David Julius[1]

1.2 Ardem Patapoutian

Ardem Patapoutian(图2)，黎巴嫩裔美国分子生物学家，美国霍华德休斯医学研究所研究员。Ardem Patapoutian 1967 年出生于黎巴嫩贝鲁特， 1986年移居美国，1990年在加州大学洛杉矶分校获得本科学位，主修细胞和发育生物学。1996 年于加州理工学院获得生物学博士学位。博士后研究期间在加州大学旧金山分校与 Louis F. Reichardt 一起工作。2000年，Patapoutian成为斯克里普斯研究所助理教授，2014 年以来一直担任霍华德休斯医学研究所 (HHMI) 的研究员。2016年，Ardem Patapoutian入选美国科学促进会会士，2017年当选美国国家科学院院士，2020年入选美国艺术与科学院院士。Ardem Patapoutian曾获得2017年度 W. Alden Spencer 奖、2019年度Rosenstiel奖、2020年度科维理神经科学奖等多项科学大奖。

图2 Ardem Patapoutian[1]

2 主要科学贡献

2.1 David Julius的主要科学贡献

早在公元前5000年，玛雅人就已经开始食用辣椒，它也是人类种植的最古老的农作物之一。人们在吃辣椒时往往会伴随着灼热，甚至是疼痛的感觉，这是因为辣椒中的辣椒素(capsaicin)能够激活人体的伤害性初级感觉神经元。但是，辣椒素究竟是通过何种受体来发挥功能却一直不得而知。20世纪90年代后期，已经在加州大学旧金山分校工作的 David Julius和他的同事利用能够感知疼痛、热和触觉的背根神经节神经元，从中提取并构建了一个包含数百万个片段的cDNA文库，他们认为在这个文库里应当包含着可以编码辣椒素受体的DNA片段。而后他们将这个cDNA文库划分成不同的组，每组大约包含16 000个基因，他们依次将这些组瞬时转染到原本不能对辣椒素产生反应的HEK293细胞中。如果某组含有辣椒素受体的文库被转入细胞，那么这些细胞就能对辣椒素产生反应。经过大量艰苦的筛选，David Julius确定了一个辣椒素感应基因，而该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这个新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。更令人惊喜的是，TRPV1不仅能被辣椒素激活，同时也可以被43 ℃以上的高温激活。这一伟大的发现，首次揭示了离子通道在物理化学刺激间的信号转导作用，即辣椒素等天然化学物质刺激与温度等物理刺激，可通过细胞膜上TRPV1通道统一转化为电信号[2]，从分子层面为我们展现了躯体感受认知的最本质来源，更新了我们对躯体感受的认知，同时也为揭开其他温度感应受体开辟了道路[3]。

2.2 Ardem Patapoutian的主要科学贡献

随着TRP家族成员中更多的温度感受器被不断发现，科学家对于脊椎动物温度感知机制的解析已取得了众多突破[2]。但是感知领域当中另外一个重要问题，即人体如何将机械刺激转化为触压觉的蛋白分子机制还是未解之谜。在早期的研究[4]中，人们发现了细菌感知机械力的受体，但对于脊椎动物的触觉机制仍知之甚少。Ardem Patapoutian的研究团队[5-6]早期也曾在多个温度感受器，例如TRPM8、TRPA1等的发现过程中取得重要成果，但随后他们投入了更具挑战性和更高难度的触觉感受器解码研究当中。他们首先对不同的细胞系进行筛选，最后发现N2A细胞被微针这种机械力刺激时，会产生可测量的电信号[7]。他们推测被机械力激活的感受器是一种离子通道受体，利用RNA profiling技术，他们确定了500多个候选基因。通过大量的实验筛选，Ardem Patapoutian及其研究团队最终发现一种全新的单一基因，当这种基因沉默时，细胞对微针的刺激不再敏感[7]。他们将其命名为Piezo1——希腊语表示“压力”的词汇。很快他们又发现了另外一个基因[7]，与Piezo1相似，可以被感觉神经元高水平表达，即Piezo2。

基于上述的突破性研究成果，Patapoutian研究团队及其合作伙伴发表了一系列高水平的科研论文，进一步探索了Piezo1和Piezo2的作用机制。其研究[8]结果表明Piezo1和Piezo2都是阳离子通道受体，可以被细胞膜表面的压力激活。Piezo1和Piezo2还被证明和人体生理过程密切相关，包括触觉、本体感觉、血压、呼吸以及膀胱控制、骨质生成等[9-11]。

3 科学意义

温度觉和触觉，是我们感知和融入周围世界的主要途径，也是人类直接经验的最重要来源。想象一下，当一个人站在喷头下淋浴时，他能够迅速感受到水的温度过高还是过低，以及水压太大或者太小，从而进行相应的调整。像这样的例子在人类日常生活中比比皆是，以至于有时我们会忽略它们的意义和重要性，就像空气和阳光一样。但正如祖师所著的《血脉论》名句：“如人饮水，冷暖自知”，这些最直观的感觉经验恰恰也塑造了我们每个独立的个体。因此冷热温度和压力转化成神经电信号的分子机制不仅仅是一个科学问题，甚至与文化和哲学也息息相关。

本次诺贝尔生理学或医学奖获得者在热受体(TRPV1)、冷受体(TRPM8)和机械压力受体(Piezo)的突破性发现过程中做出了卓越的贡献，而这些受体的发现帮助科学家解答了长期困扰人们的谜题，即冷热和机械压力是如何导致神经冲动的产生[2,5,7]。早在1969年，科学家Cosens和Manning发现给予果蝇连续的光刺激，它的光感受器会出现短暂但显著的特异性胞内钙离子浓度升高，被称为瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)[12]。1997年，David Julius团队[2]发现TRP家族成员TRPV1不仅是辣椒素的体内受体，同时也可以被高温激活，从而鉴定出第一个温度感受器。随后，David Julius也通过和其他科学家合作，一起利用冷冻电镜解析出TRPV1受体的结构[13]，为针对TRPV1受体的药物研发提供了重要依据。受到1997年David Julius工作的启发，Ardem Patapoutian也在2002年到2010年期间发现TRPM8等多个TRP家族的温度感受器[3]，以及它们的生理和病理学功能。更重要的是在2010年，Ardem Patapoutian[7]实验室首次报道了Piezo家族阳离子通道可以被机械压力激活。并且在之后，他们又连续报道了Piezo1和Piezo2在触觉、本体感觉、血管生成和呼吸系统中的作用[9-11]。TRPV1和Piezo家族蛋白的发现之旅帮助我们走完了认识温度觉和触觉生物学本质的最后一公里(图3)，而在路的尽头又将是全新旅程的开始。

图3 诺奖获得者的开创性发现解释了冷热触觉的诱发机制及其生理病理学意义

David Julius和Ardem Patapoutian的工作不仅体现了他们各自的成就，更是神经科学中各种温度和压力感受器，以及离子通道研究方面优秀科学家的典型代表。他们在一个专业领域上长期耕耘，持之以恒，坚守的同时又不断拓展研究的边界，创新的背后是对一个科学问题的笃定追求。他们的获奖，必将进一步推动生理和病理条件下温度觉、触觉等感觉系统的功能研究走向新的高峰。他们的获奖，也将激励更多年轻人投身神经科学，去揭示更多我们生活中的自然现象，并为神经系统疾病治疗打开崭新的窗口。