皮下注射和舌下含服免疫治疗儿童变应性鼻炎伴哮喘的长期疗效研究

胡斌 谭允宁 柯婧姝 何清泉

变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）和过敏性哮喘（allergic asthma,AS）均是气道黏膜炎症性疾病，有“同一气道，同一疾病”的概念[1]，国内2010年3～14岁儿童哮喘发病率为3.02%[2]，2011年6～13岁儿童AR的平均发病率为9.8%[3]，研究显示哮喘在AR患者中发生率可达40%，而AR在哮喘患者中发生率可高达30%-80%[4]。随着城市化进程不断推动，AR及AS等呼吸道过敏性疾病发病率还在不断增长。WHO对于过敏性疾病的治疗建议采取“四位一体”联合方案[5]，即避免接触过敏原、药物治疗、变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy,ASIT）和患者教育。其中，ASIT被认为是唯一有可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方式[6]。目前常用的免疫治疗方法包括皮下注射特异性免疫治疗（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下含服特异性免疫治疗（sublingual immunotherapy,SLIT）。本文回顾性分析SCIT和SLIT治疗儿童变应性鼻炎伴哮喘的临床疗效，尤其是停药2年后的长期疗效，并对两种免疫治疗方法作疗效比较，现将结果报道如下。

资料与方法

1 一般资料

收集整理了2012年1月～2018年12月来我院就诊治疗并完成5年随访观察的98例5～13岁变应性鼻炎伴哮喘患儿临床资料，并进行回顾性分析。根据免疫治疗的给药途径分为SCIT组和SLIT组，每组各49例患者完成治疗且档案资料完整，所有患儿均接受3年治疗并停药2年观察。SCIT组男性35例，女性14例，平均年龄8.71±2.56岁；SLIT组男性32例，女性17例，平均年龄8.49±3.38岁；两组患儿在男女比例（χ2=0.96，P＞0.05）和年龄（T=-0.64，P＞0.05）上无统计学差异。

入组标准：①诊断均参照儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）[7]和变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015年，天津）[8]；②粉尘螨和户尘螨检查均为阳性（血清特异性IgE＞0.70kUA/L，2级以上），合并/不合并其他过敏原，且尘螨为主要过敏原（筛查了粉尘螨、户尘螨、狗毛、猫毛、蟑螂、霉菌、梧桐花粉、棉絮8种吸入性过敏原）；③患者均为非急性发作期的轻-中度哮喘。

排除标准：①患者的FEV1＜70%或者有中重度持续、未控制哮喘；②正在应用ACE抑制剂或β受体阻滞剂药物的患者；③随访档案资料不完整的患者。

2 治疗方案

使用屋尘螨变应原制剂（Alutard SQ,ALK公司，丹麦）进行SCIT，治疗分为剂量递增期和剂量维持期。在上臂远端1/3处进行皮下注射，递增期每周注射1次，递增方案如下：20、40、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000 SQ-U，共计15周；从第17周开始进入维持剂量，使用剂量100000 SQ-U注射一次（1ml），每隔4周注射一次直至疗程结束。疗程3年。

SLIT采用粉尘螨滴剂（畅迪，浙江我武生物科技股份有限公司，中国）1～4号进行，治疗分为剂量递增期和维持期。递增期治疗方案为第1、2、3周分别使用粉尘螨滴剂1、2、3号，第1～7天分别按1、2、3、4、6、8、10滴顺序递增；第4周进入治疗维持期，使用滴剂4号，每次3滴/天，直到疗程结束。疗程3年。

3 评估指标

记录所有患者在治疗前、治疗1、2、3年以及停药2年时哮喘日间症状评分（Daytime Asthma Symptom Scores,DASS）、哮喘夜间症状评分（Nighttime Asthma Symptom Scores,NASS）、鼻炎的症状评分（Total Nasal Symptoms Score,TNSS）、哮喘药物评分（Total Asthma Medication Score,TAMS）、鼻炎药物评分（Total Rhinitis Medication Score,TRMS）和第1秒用力呼气容积（Forced Expivatory Volume in one second,FEV1）。

哮喘症状评分[9]：①日间症状评分：5分，症状严重，以至受试者不能工作及正常生活；4分，1天中较多时间症状较重，对工作和生活有影响；3分，1天中较多时间有轻微症状，但对生活和工作影响不大；2分，2次或2次以上很短症状；1分，少许症状，持续很短；0分，无症状。②夜间症状评分：4分，晚上不能入睡；3分，醒来多次；2分，醒来2次，包括早醒；1分，醒来1次或早醒；0分，无症状。

鼻炎症状评分[10]：流涕：3分，≥10次；2分，5～9个；1分，≤4次；0分，无症状（每日擤鼻次数）。鼻痒：3分，蚁行感，难以忍受；2分，蚁行感，但可忍受；1分，间断鼻痒；0分，无症状。喷嚏：3分，≥11个；2分，6～10个；1分，3～5个；0分，一次连续喷嚏个数＜3个。鼻塞：3分，几乎全天用口呼吸；2分，间歇或交互性；1分，有意识吸气；0分，无症状。四个鼻部症状评分之和为症状总评分。

药物评分标准[10]如下：口服、鼻用抗组胺药计1分，抗白三烯药物1分，支气管扩张药计1分；局部用糖皮质激素（吸入或鼻用）计2分，口服糖皮质激素计3分，支气管扩张药物和吸入性糖皮质激素联合计3分，累计总分即为药物评分。

4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料采用卡方检验。计量资料符合正态分布以均值±标准差（±s）来描述，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料采用中位数[25分位；75分位]（M[Q1；Q2]）来描述，组间比较采用独立样本Wilcoxon秩和检验或者非参数检验Mann-Whitnet U；组内比较均采用多个相关样本的Firedman非参数检验，组内的两两比较采用q检验。P＜0.05代表差异具有统计学意义。

结果

1 治疗前后SCIT和SLIT两组患儿症状评分比较

与治疗前基线相比，在治疗1、2、3年和停药2年后，SCIT和SLIT两组患儿的DASS、NASS和TNSS均显著降低（P＜0.05）。与治疗1年相比，SCIT组患儿的DASS、NASS在治疗2年后进一步持续改善（t值分别为3.77、4.09，P＜0.05）；与治疗2年比，治疗3年后仅DASS进一步降低（t值=3.93，P＜0.05）。与治疗1年比，SLIT组患儿治疗2年后TNSS持续改善（t值=3.71，P＜0.05）；与治疗2年比，治疗3年后DASS进一步显著降低（t值=4.12，P＜0.05）。与治疗3年后相比，两组患儿的DASS、NASS和TNSS在停药2年后均无显著性差异（P＞0.05）。

基线时，两组患儿间的DASS、NASS和TNSS差异均不显著（P＞0.05）；治疗1年后，SLIT组的DASS显著低于SCIT组，而SCIT组患儿的TNSS明显更低（P＜0.05）；在治疗2、3年和停药2年后，两组间的DASS、NASS和TNSS差异均不显著（P＞0.05），见表1。

表1 SCIT和SLIT两组患儿治疗前后症状评分比较（分，M[Q1;Q2]）

2 治疗前后SCIT和SLIT两组患儿药物评分比较

与基线相比，在治疗1、2、3年和停药2年后，SCIT和SLIT两组患儿的TAMS和TRMS均显著降低（P＜0.05）。与治疗3年后相比，两组患儿的TAMS和TRMS在停药2年后均无显著性差异（P＞0.05）。

基线时，SLIT组患儿的TAMS显著低于SCIT组的（P＜0.05），两组间的TRMS差异不显著（P＞0.05）；治疗1、2、3年和停药2年后，两组患儿间的TAMS和TRMS差异均不显著（P＞0.05），见表2。

表2 SCIT和SLIT两组患儿治疗前后药物评分比较(分，M[Q1;Q2])

3 治疗前后SCIT和SLIT两组患儿肺功能水平比较

与基线相比，在治疗1、2、3年和停药2年后，SCIT和SLIT两组患儿的FEV1均显著升高（P＜0.05）；与治疗1年相比，两组患儿的FEV1进一步明显改善（q值分别为-4.61、-4.79，P＜0.05）。

两组患者在基线和治疗1年时，SCIT组患儿的FEV1显著高于SLIT组的（P＜0.05）；治疗2、3年和停药2年后，两组间差异均不显著（P>0.05），见表3。

表3 SCIT和SLIT两组患儿治疗前后FEV1比较(M[Q1;Q2])

讨论

目前有很多针对过敏性症状控制的安全且经济的药物，但是很多患儿的症状并不能得到很充分的控制。更重要的是，单纯的对症药物治疗并不能改变过敏性疾病的进程，而且只要症状存在，药物就必须长期反复的使用，而这通常是伴随终生的。ASIT治疗是一种对因疗法，作用于人体的免疫机制进而诱导产生免疫耐受。特异性免疫治疗可诱导前体细胞（Th0)向Th1细胞和Treg偏移，而Treg也具有促进Th0向Th1细胞分化和抑制Th0向Th2细胞分化的作用，从而调节Th1/Th2的平衡[11]。同时，大量募集的Treg细胞能够产生IL-10和TGF-β这两种细胞因子，可促进sIgG4等阻断性抗体的产生，最终产生免疫耐受[12，13]。免疫耐受的产生意味着疾病被修饰，疾病修饰的主要临床体现在完成特异性免疫治疗和/或疾病预防后能够达到长期的症状缓解，其作用还包括预防现有症状的加重、预防儿童过敏性鼻炎发展成为哮喘[6]、还可以预防产生新的过敏[14，15]。

在最新的过敏症免疫治疗国际共识[16]中明确指出ASIT对变应性鼻炎和哮喘的治疗作用已毫无争议。SCIT作为传统的给药方式，是伴随ASIT而诞生的，至今已有100多年的应用历史，SCIT吸收效果良好，其疗效在变应性鼻炎和哮喘患者中被广泛评估。很多研究总结出SCIT显著改善哮喘症状以及减少对症药物的使用，具有好的疗效[17，18]。本研究中49例变应性鼻炎伴哮喘患儿在SCIT治疗后哮喘和鼻炎的症状均得到了显著改善，而且随着治疗疗程的延长疗效进一步得到巩固，抗过敏药物的使用明显减少，肺功能也得到了显著改善。这与国内吴少皎等[19]的研究结果一致。SLIT是世界卫生组织（WHO）提倡的、近20年来最受关注的ASIT给药途径，推荐SLIT为“可替代传统皮下注射特异性免疫治疗的方法”[5]。在最新的世界变态反应组织（WAO）关于SLIT的2013年意见书[6]中不仅肯定了SLIT的临床疗效和安全性，同时指出在呼吸道过敏性疾病的治疗策略中，SLIT应作为初始、早期的治疗手段应用于临床，且其应用不需以药物治疗失败为前提。SLIT在中国已应用十余年，已有多项研究证实了它对变应性鼻炎和哮喘的临床疗效[20，22]。同样，本研究中49例SLIT组患儿在治疗3年后症状得到了显著改善，对症药物减少，肺功能也得到了显著改善。

相比对症药物，ASIT不仅具有治疗作用，同时还有长期疗效。但由于长期疗效研究的时间跨度较长、难度较大，国内关于SCIT和SLIT治疗变应性哮喘和鼻炎长期疗效的研究报道较少。黄贇等[23]对56例5～12岁过敏性哮喘伴变应性鼻炎患儿进行30个月的标准化SCIT治疗，发现患儿的哮喘、鼻炎症状明显减轻，用药减少，VAS评分降低，在停止治疗后的6年仍能维持长期疗效。田曼等[24]通过观察80例轻-中度过敏性哮喘患者SLIT 治疗2年、停止SLIT后1年的症状、用药情况发现，SLIT疗效在停止治疗1年后仍能维持。本研究患儿接受3年SCIT或者SLIT治疗，在终止治疗2年后，与治疗3年后相比，SCIT和SLIT组患者的DASS、NASS、TNSS、TAMS、TRMS和FEV1差异均不显著（P＞0.05）。SCIT和SLIT治疗都能使变应性鼻炎伴哮喘患儿获得5年以上的长期疗效。

近年来关于SCIT和SLIT临床研究的文献较多，然而关于SCIT与SLIT疗效直接比较的研究很少，且周期短、样本量小。Eifan等[25]发现儿童尘螨过敏性哮喘和(或)鼻炎采用SCIT或SLIT(各16例)治疗1年，两者疗效无差异。朱亮等[26]发现尘螨过敏的中一重度持续性AR患者采用SCIT或SLIT进行2年特异性免疫治疗均能获得良好效果，且两种治疗方式的总体疗效未见明显差别。一项荟萃分析结果亦显示[27]：SCIT和SLIT治疗在改善鼻部症状评分方面差异无统计学意义。本研究发现在SCIT和SLIT治疗2、3年和停药2年后，两组间的DASS、NASS、TNSS、TAMS、TRMS和FEV1差异均不显著，显示可见对于尘螨致敏的变应性鼻炎伴哮喘患儿，两种免疫治疗的疗效相当。