马来酸桂哌齐特联合阿替普酶治疗急性脑卒中的效果观察

许海霞，高桂香，张亚云

急性缺血性脑卒中是脑血管疾病中的常见类型，具有较高的复发率、致残率、死亡率以及预后差等问题［1-2］。目前，临床对于该病的治疗以溶栓、外科介入手术治疗为主［3］。阿替普酶是常用的新型溶栓药，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，相比于其他溶栓药物的效果更佳［4］。然而由于病情发生急迫、治疗窗狭窄、治疗条件的限制，经常规治疗后，患者的认知功能及肢体活动功能的等改善程度欠佳，患者的语音能力、记忆能力及识别能力仍然处于较低的水平，并对患者的日常生活能力、健康生活状态、生活质量等产生严重的负面影响［5-6］。因此，对于脑卒中患者进行脑部神经功能干预和修复是十分必要的。马来酸桂哌齐特是一种内源性腺苷增效剂，充分发挥内源性神经保护作用，既往用于脑梗塞、心肌梗死、心绞痛等疾病的治疗效果良好［7］。为此，本研究对急性缺血性脑卒中患者给予马来酸桂哌齐特联合阿替普酶治疗，收效良好。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性选取2019年10月～2020年10月期间南通大学附属如皋医院收治的95例急性缺血性脑卒中患者，纳入标准：患者经血管造影、磁共振成像等诊断确诊为脑卒中，符合中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》［8］中的诊断标准；患者年龄40～75岁；患者对阿替普酶、马来酸桂哌齐特等无禁忌证和过敏反应；患者精神状态和认知功能良好。排除标准：排除经CT确诊为出血性卒中的患者；病情严重需进行手术治疗的患者；肝肾功能衰竭患者；原发性的神经功能损伤患者；患者并发其他疾病影响本院治疗过程实施。根据患者的治疗方法不同将95例患者按随机数表法分为观察组（48例）、对照组（47例），组间一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组急性缺血性脑卒中患者一般资料比较（例）

1.2 方法 两组患者均给予常规的抗凝、抗血小板、调血脂等基础治疗。对照组给予阿替普酶治疗，以注射用阿替普酶（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字S20110051，规格：50 mg）50 mg加适量注射用水稀释溶解成1 mg/ml，继续加入到250 ml 0.9%氯化钠注射液中持续静脉滴注，每日1次。观察组在对照组增加马来酸桂哌齐特治疗，以马来酸桂哌齐特注射液（北京四环制药有限公司，国药准字H20061204，规格：10 ml：320 mg）10 ml加入到500 ml 10%的葡萄糖注射液中，静脉滴注，速度为100 ml/h；每日1次。两组患者连续治疗2周。

1.3 评价指标 于治疗结束后对两组患者的临床疗效进行评估，计算对比两组患者的总有效率。采用神经功能缺损评分量表（NIHSS）、简易精神状态评价量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对两组患者治疗前后的神经功能评分进行评估对比，NIHSS量表分为11个小项，得分范围0～42分，分值越高表明患者的神经功能缺损越严重。MMSE、MoCA量表得分范围均为0～30分，分值越高表明患者精神状态越好。

于患者疗程开始前1天、疗程结束后1天采集空腹静脉血约3ml，经抗凝、离心、分离得到血清样本，以酶联免疫吸附试验法检测患者的血清生物学指标包括髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平，检测仪器为RT610型多功能酶标仪（上海雷杜医疗设备公司），检测试剂盒购置于上海蓝基生物科技有限公司。

采用HT-100B型全自动血液流变分析仪（山东淄博恒拓医疗设备公司）检测患者的血液流变学指标包括全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白原水平，操作步骤按仪器操作规程进行。

统计比较两组患者不良反应发生率。

1.4 疗效判定 疗效标准参照中华医学会神经病学分会制定的《中国脑卒中早期康复治疗指南》［9］。显效：患者治疗后头痛、呕吐、意识障碍等各项症状基本消失，MMSE评分＞24分；有效：患者各项临床症状均有显著减轻，MMSE评分在20～24分范围；无效：患者各项临床症状无明显改善，MMSE评分＜20分。总有效率=（显效+有效）患者数/每组患者数×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 24.0软件包进行数据分析，计量数据以（±s）表示，符合正态分布，行t检验，计数数据以（%）表示，行χ2检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率为91.67%（44/48），高于对照组患者为74.47%（35/47），差异有统计学意义（P<0.05），见表2。2.2 认知功能评分比较 治疗后观察组患者的NIHSS评分低于对照组，MMSE、MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表2 两组急性缺血性脑卒中患者临床疗效比较［例（%）］

表3 两组急性缺血性脑卒中患者认知功能评分比较（分，±s）

表3 两组急性缺血性脑卒中患者认知功能评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05

组别 例数 NIHSS评分治疗前观察组 48 24.32±5.26对照组 47 23.40±5.16 t值 0.806 P值 0.392治疗后8.79±2.91a 12.31±3.10a 5.707 0.000 MMSE评分 MoCA评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后15.43±3.91 26.14±2.92a 18.35±3.72 27.22±2.61a 16.12±3.86 24.01±2.58a 18.97±3.61 24.76±2.71a 0.865 3.765 0.824 4.507 0.389 0.000 0.412 0.000

2.3 MPO、MMP-9、BDNF水平比较 治疗后观察组患者的MPO、MMP-9低于对照组，BDNF水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组急性缺血性脑卒中患者MPO、MMP-9、BDNF水平比较（±s）

表4 两组急性缺血性脑卒中患者MPO、MMP-9、BDNF水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05

组别 例数 MPO（ng/ml）治疗前观察组 48 74.22±7.09对照组 47 73.10±7.02 t值 0.774 P值 0.441治疗后38.12±4.67a 42.72±5.10a 4.586 0.000 MMP-9（μg/L） BDNF（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后85.13±8.32 46.14±4.92a 21.35±3.72 47.22±4.61a 86.31±8.10 51.01±5.58a 21.97±3.61 44.06±4.71a 0.700 4.515 0.824 3.305 0.486 0.000 0.412 0.001

2.4 血液流变学水平比较 治疗后观察组全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白原水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组急性缺血性脑卒中患者血液流变学水平比较（±s）

表5 两组急性缺血性脑卒中患者血液流变学水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05

组别 例数 全血黏度（mPa·s）治疗前观察组 48 11.31±2.33对照组 47 11.67±2.47 t值 0.731 P值 0.467治疗后7.82±1.67a 9.42±1.80a 4.493 0.000血浆黏度（mPa·s）治疗前 治疗后 治疗前8.13±1.82 5.14±1.02a 61.35±7.02 8.71±1.86 5.91±1.28a 61.97±7.02 1.536 3.246 0.430 0.128 0.002 0.668红细胞变形指数（%）治疗后42.22±4.68a 46.76±4.82a 4.653 0.000纤维蛋白原（g/L）治疗前 治疗后4.85±0.92 3.22±0.68a 4.97±0.87 3.96±0.82a 0.653 4.792 0.515 0.000

2.5 不良反应发生率比较 治疗期间观察组、对照组不良反应发生率为16.67%（8/48）、10.64%（5/47），差异无统计学意义（χ2=0.731，P>0.05）。

3 讨论

脑卒中是一种急性脑血管疾病，是由脑血管突然破裂或血管阻塞，导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一类疾病。因此，对于脑卒中患者需要抗凝、溶栓、抗血小板、调血脂等基础治疗手段。阿替普酶是临床常用的一种高效的溶栓药物，与其他溶栓药物相比于，具有溶栓效果强、作用快速等特点，已成为心脑血管栓塞性疾病中溶栓治疗的首选［10］。对于急性缺血性脑卒中患者而言，溶栓治疗只是最基础的疗法。患者脑卒中引起的脑组织的缺血损伤会导致患者出现神经功能缺损症状，影响患者的预后效果和认知功能。因此，在脑卒中患者的治疗期间给予相应的治疗干预，以促进神经细胞功能的恢复，改善脑组织的代谢能力，减少脑内缺血缺氧对于脑部神经功能的损伤是十分必要的。

马来酸桂哌齐特是一种内源性腺苷增效剂，充分发挥内源性神经保护作用，既往用于脑梗死、心肌梗死、心绞痛等疾病的治疗效果良好［11］。本研究中观察组患者在阿替普酶治疗的基础上增加马来酸桂哌齐特进行治疗干预，相比于对照组，患者的认知功能各项评分均有显著改善，临床疗效得到显著的提升。表明马来酸桂哌齐特对于急性缺血性脑卒中患者有良好的治疗效果。这是因为马来酸桂哌齐特本质上为钙离子通道阻滞剂，其发挥作用的机理是通过阻止患者体内的钙离子跨膜转运进入血管平滑肌细胞内，进而使得患者的血管平滑肌呈现松弛的状态，患者的脑血管、冠状血管和外周血管均处于扩张状态，进而有效缓解患者的脑血管痉挛，降低患者的脑部外周血管阻力，增加血流量，还是患者的脑内缺血缺氧状态，进而发挥良好的治疗效果［12］。另外，马来酸桂哌齐特还具有脑保护的功能，可促进脑内神经阻滞细胞对葡萄糖的利用率，改善患者脑细胞营养和能量代谢过程，进而提高抗缺血缺氧能力，保护脑细胞结构功能，使得损伤的脑细胞功能得到逆转［13］。

MPO与MMP-9均为有代表性的血清学指标因子，以单核细胞、巨噬细胞等以酶原形式分泌到细胞外，机体脑内缺血缺氧可导致MPO、MMP-9的大量合成与分泌。BDNF是脑内含量最丰富的神经营养因子，在神经系统的发育过程中参与神经元的存活、生长、分化、损伤后修复增殖过程中发挥重要作用，与机体的神经可塑性、认知功能密切相关，脑卒中患者由于脑部缺血缺氧的影像使得患者的BDNF呈现低表达［14］。本研究中观察组治疗后的MPO、MMP-9低于对照组，BDNF水平高于对照组，从分子生物学角度证实了马来酸桂哌齐特对于脑卒中的良好治疗效果。脑卒中患者病情进展过程中体内血流动力学也发生改变，血液处于高凝状态，血液黏度持续升高。本研究中观察组增加马来酸桂哌齐特治疗，患者的全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白原等血液流变学指标显著改善，表明马来酸桂哌齐特的应用能够显著改善患者的血液黏度，这是因为马来酸桂哌齐特进入机体后能够提高红细胞的韧性和变形能力，进而可改善患者脑内微循环状态，同时降低患者的血流黏滞度，进而抑制血小板聚集，预防血栓形成，改善患者的血液流变学［15-16］。在治疗安全性方面，观察组增加马来酸桂哌齐特治疗，不良反应未显著增加，提示安全性良好。

综上所述，马来酸桂哌齐特联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的效果显著，可改善患者的认知功能，降低MPO、MMP-9水平，提升BDNF水平，降低患者的血液流变学指标，治疗安全性良好，可临床推荐。