癌痛运肠通腑方联合西医治疗晚期恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘疗效及对生活质量的影响

王燕荣，张俊利

(1. 内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010010；2. 内蒙古自治区肿瘤医院，内蒙古 呼和浩特 010020)

癌性疼痛是晚期恶性肿瘤患者最常见的症状之一，其中以中重度癌痛为主，难以忍受的剧烈疼痛对患者精神心理和生活质量造成巨大影响[1]。目前，针对癌痛的干预，世界卫生组织(WHO)推荐了三阶梯镇痛方法，其中阿片类药物是该疗法中的重要组成部分，通过正规的阿片类药物干预可使80%的患者癌痛得以有效缓解或减轻[2]，然而阿片类药物相关性便秘已引起了临床的高度关注。便秘作为阿片类药物常见的不良反应，其发生率为70%～100%[3]，阿片类药物相关性便秘的发生不仅加重癌症患者躯体疼痛，降低止痛药物疗效和生活质量，如不及时干预则能进展为麻痹性肠梗阻，增加患者死亡风险[4]。既往临床多采用西医进行干预，如给予传统的通便药(开塞露、聚乙二醇3350、果导片等)，有一定效果，但对顽固性阿片类药物相关性便秘疗效甚微。近些年，采用中药辨证治疗便秘取得了良好疗效，可有效调节胃肠运动功能，改善平滑肌电节律与局部神经内分泌功能[5]。本研究比较了常规西医治疗与加用癌痛运肠通腑方治疗晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘的效果及对生活质量的影响，探究中药的应用价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄18～70岁,晚期癌症患者，具有中重度癌痛[数字疼痛评分法(NRS)>4分],且接受阿片类药物治疗>1周。阿片类药物相关性便秘的诊断参照《便秘罗马Ⅲ标准》[6]相关标准，临床主要表现为排便费力，伴有直肠肛门阻塞感、排便不尽感，甚至借助于手法操作协助排便，排便次数少，便质为块状或较硬(不用缓泻药几乎无松散大便)。②中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[7]相关标准，辨证分型属于气虚津亏型。③卡氏评分(KPS)>60分，体力状况ECOG评分≤2分，预计生存期>3个月。④依从性好，无药物滥用和过敏史。

1.2排除标准 由器质性肠道病变所致便秘者；应用抗抑郁药所致便秘者；习惯性便秘、急性肠梗阻、智力障碍或精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；伴严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；肠道手术后患者；肠道肿瘤、肠道穿孔出血者；过敏体质者；治疗过程中出现严重不良事件或并发症者；未按照要求治疗，中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者。

1.3一般资料 纳入2017年5月—2019年5月内蒙古医科大学附属医院收治的晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者109例，按照随机数字表分为观察组和对照组，2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者一般资料比较

组别例数阿片类药物种类/例硫酸吗啡控释片盐酸羟考酮控释片芬太尼透皮贴剂癌症分布情况/例肺癌肝癌胃癌乳腺癌卵巢癌食管癌胰腺癌其他观察组5520278325432225对照组5418297314353224

1.4治疗方法 对照组给予果导片(广东省台山市新宁制药厂，国药准字H44020330)口服，100～200 mg/d；开塞露(福元药业有限公司，国药准字H34022941)肛注,每次1支，每日1次。观察组在对照组治疗基础上加用癌痛运肠通腑方，组方：生大黄10 g(后下)、芒硝10 g、厚朴12 g、枳实12 g、麦冬15 g、天冬12 g、人参12 g、火麻仁15 g、杏仁10 g、木香9 g、槟榔9 g、当归12 g、何首乌10 g，每日1剂，水煎，早晚饭前服用。2组疗程均为3周。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]相关标准制订便秘疗效评价标准。临床痊愈：便秘症状及伴随症状消失，大便性状正常，每周排便>3次，中医症状总分降低>90%；显效：便秘症状及伴随症状明显缓解，大便性状和排便频率接近正常，中医症状总分降低70%～90%；有效：便秘症状及伴随症状有所缓解，但大便性状仍较硬，排便频率仍较少，中医症状总分降低30%～69%；无效：未达到上述标准。总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.2中医症状评分 采用《中药新药临床研究指导原则》[7]的中医症状量化评分方法对大便性状、排便时间、排便费力、腹痛、腹胀、食少纳差、神疲乏力情况进行评分。大便性状：0分=正常，便软成形；1分=便稍干燥，但能排出；2分=粪便干结，但成条；3分=粪便干结，为羊粪状，排出困难。排便时间：0分=排便时间间隔1～2 d；1分=排便时间间隔3～4 d；2分=排便时间间隔5～6 d；3分=排便时间间隔>6 d。排便费力：0分=不费力，自然排便；1分=用力才能排便；2分=排便时需要努力挣扎才能排便；3分=排便需要盆底按摩、手指抠挖等额外帮助。腹痛：0分=无；1分=轻微，隐痛，偶发；2分=隐痛或胀痛，每日发作数次；3分=剧痛或绞痛，反复发作；腹胀：0分=无；1分=偶有腹胀或食后腹胀；2分=腹胀较重，每日达6 h；3分=整日腹胀，或腹胀如鼓。食少纳差：0分=正常；1分=食量稍减，饮食无味；2分=食量减少1/3，食欲差；3分=食量减少>2/3，无食欲。神疲乏力：0分=无；1分=劳之即乏，精神不振；2分=精神和躯体疲乏，尚可勉强日常工作和生活；3分=精神萎靡，不动亦乏，无法坚持日常工作和生活。

1.5.3相关症状评分 记录2组治疗前后克利夫兰便秘评分量表(CCS)评分、症状严重程度评分(SSS)、NRS评分。CCS评分包括排便频率、排便费力程度、排净程度、腹部疼痛程度、每次大便时间、排便时需要帮助的类型、每24 h排便不成功的次数、便秘病程共8个方面，根据从轻至重程度分为0～4分，最高分30分，评分越高表示功能越差[8]。SSS属于一种简化的便秘患者评估和管理的便秘评分系统，总分为0～36分，分值越高表示便秘症状越重[9]。NRS评分用以评价患者疼痛情况，其分值为0分(无痛)到10分(痛到极点)[10]。

1.5.4Bristol大便性质分级及评分 分为7个等级，分别为Ⅰ型(粪便呈分散坚果样)、Ⅱ型(粪便呈现腊肠样或硬结状)、Ⅲ型(粪便呈腊肠样，表明有裂缝)、Ⅳ型(粪便表明较为光滑，呈现柔软样腊肠便)、Ⅴ型(粪便为软团状)、Ⅵ型(糊状便)、Ⅶ型(水样便)[11]。按照Ⅰ～Ⅶ型对应于1～7分，计算总分。

1.5.5便秘患者生活质量量表(PAC-QOL)评分该量表用以评价近2周内便秘症状对患者日常生活造成的影响，包含4个维度(社交心理维度、生理维度、满意度维度、忧虑维度)28个条目，每项条目按照5分评分法评定(0～4分)，总分越高表示便秘症状对患者生活质量影响越大[12]。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为87.3%(48/55)，对照组为64.8%(35/55)，观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者治疗3周后临床疗效比较 例(%)

2.22组患者中医症状评分比较 与治疗前比较，治疗后2组大便性状、排便时间、排便费力、腹痛、腹胀、食少纳差、神疲乏力评分和总分均明显降低(P<0.05)，且观察组治疗后以上评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.32组患者CCS评分、SSS评分、NRS评分比较与治疗前比较，治疗后2组CCS评分、SSS评分、NRS评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者治疗前后CCS评分、SSS评分、NRS评分比较分)

2.42组患者Bristol大便性质分级和评分比较 与治疗前比较，治疗后2组Bristol大便性质分级明显改善，评分明显升高，且观察组Bristol大便性质分级和评分改善情况优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

表5 2组晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者治疗前后Bristol大便性质分级和评分比较

2.52组患者生活质量比较 与治疗前比较，治疗后2组PAC-QOL中的社交心理维度、生理维度、满意度维度、忧虑维度评分和总分均明显降低(P均<0.05)，且治疗后观察组上述评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6 2组晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘患者治疗前后生活质量PAC-QOL评分比较分)

3 讨 论

中重度癌性疼痛患者常需要阿片类药物进行镇痛治疗，然而阿片类药属于一把“双刃剑”，在缓解疼痛的同时亦能够造成一系列不良反应，给患者带来新的痛苦。阿片类药物具有典型的剂量-效应关系，即随着剂量不断增加而临床疗效增加，但与此同时各类不良反应发生率亦显著增加[1-2]。阿片类药物相关性便秘被认为是药源性便秘的一种，亦属于功能性慢传输型便秘的范畴，其发生机制为[1-2，13]：①阿片受体广泛存在于胃肠道内，当阿片类药物吸收进入胃肠道内与阿片受体相结合后，可抑制消化道平滑肌节律性运动，增加胃肠道平滑肌和括约肌张力，引起胃肠道蠕动减弱或消失和胃排空延迟，增加大便排空时间；还能导致消化腺体分泌功能紊乱，减少消化液分泌，同时增强消化道对粪便重吸收的能力，导致粪便干结。②阿片类药能直接作用于神经中枢系统的阿片受体，抑制神经中枢，降低排便反射敏感性，导致肠液分泌减少，胃肠道动力下降而诱发便秘。

阿片类药物相关性便秘的发生不仅进一步加重身心和躯体痛苦，影响患者生活质量，还能降低止痛药物疗效，加重癌痛，而癌痛程度加重必然会加大阿片类药使用剂量，通过量效关系，又能加重便秘等不良反应，形成恶性循环[14]。目前，临床防治阿片类药物相关性便秘的药物主要包括润滑剂、盐性导泻药、粪便软化剂、高渗性或容积性导泻药、促动力药等。长期应用此类药物可能对胃肠神经丛造成不良影响，导致胃肠激素分泌紊乱，因此，短期内可获益，长期应用则适得其反。此外，部分患者可能对泻药产生依赖性。近些年的研究显示，中医药凭借着其疗效确定、毒副作用小，适应证广泛、费用低廉等优点已成为治疗阿片类药物相关性便秘的新的选择[15]。

中医学认为正常的大肠传导功能依赖于血的濡养、津液的润燥、气的推动。接受阿片类药物止痛治疗者多为中晚期癌症患者，此类患者多处于正气不足，机体阴阳失调与气血虚亏的状态。阿片类药物具有辛香、温燥、苦涩、善于走窜全身等特点，该药香而耗气、涩而凝滞、燥而生火，进入机体后可进一步损耗癌症患者的气血津液，加重患者津亏、气虚、血虚状况，气虚则无力推动大肠传导，肠内气机郁滞，郁久化热，燥结阴虚而发便秘；阴虚血亏则肠燥津枯，大肠转化功能司失，肠内糟粕停滞而发便秘。在便秘发病中气虚、血虚津亏、气滞、郁热可同时存在。本研究采用的癌痛运肠通腑方中芒硝、生大黄软坚化燥、泻热毒、行瘀血、破积滞、泻下通腑；何首乌滋阴养血，当归补血活血，与何首乌配伍滋养气血，润肠通便；麦冬、天冬养阴润燥肠；人参大补元气，养血生津，气血足则有利于大肠传导功能改善；厚朴、枳实破气消积导滞；槟榔消积导滞、行气；火麻仁滋阴润燥，与杏仁配伍可发挥润肠通便之功效；木香健脾消食、行气止痛、调中导滞。全方诸药合用标本兼治，共奏滋阴润燥、补气养血、导滞通便、运肠通腑、行气止痛之功效。现代药理学研究表明，杏仁含有丰富的脂肪油，可显著提高肠内容物对肠道黏膜的润滑作用，杏仁含有的活性成分之一苦杏仁甙能够上调慢传输型便秘大鼠结肠组织中C-Kit蛋白表达，从而修复Cajal间质细胞，有利于便秘大鼠肠道蠕动功能的恢复[16]。生大黄含有的大黄总蒽醌能够调节胃肠道平滑肌节律，提高胃肠蠕动能力，还能抑制肠道黏膜中的钠钾泵(Na+,K+-ATP酶)，阻断Na+的转运，从而提高肠道内渗透压力，使得肠道内水分得以保留，有利于治疗便秘[17]。生大黄还能保护肠道黏膜屏障功能，抑制胰酶活性，促进胰液分泌，改善肠道黏膜上皮通透性，具有显著的肠道保护功能[18]。厚朴和枳实配伍则能通过调节肠神经递质、肠道内水通道蛋白、胃肠激素等多途径改善肠道动力，尤其对肛肠术后便秘的发生具有较好的疗效[19]。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组，治疗后中医症状单项评分和总分、CCS评分、SSS评分、NRS评分和PAC-QOL中各维度评分和总分均明显低于对照组，Bristol大便性质分级和评分改善情况优于对照组。提示癌痛运肠通腑方治疗晚期恶性肿瘤阿片类药物相关性便秘疗效确定，不仅可缓解便秘症状，减轻癌性疼痛，还能改善生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。