丁苯酞联合依达拉奉治疗老年血管性痴呆的临床分析

徐晓今，李岩松，李东文，王静

北部战区空军医院神经内科，辽宁沈阳110042

血管性痴呆（vascular dementia,VD）是由脑血管相关疾病导致的急性或慢性认知功能衰退，通常会出现慢性不可逆的认知下降，多发于老年人[1]。目前，VD 已成为老年人继心血管病、脑血管病和癌症之后的“第四杀手”[2]。随着人口老龄化的到来，老年VD的发病率呈现逐年递增的趋势，严重增加了国家经济负担。目前，临床普遍以抗VD 类西药治疗为主，治疗的主要目的是抑制自由基生成和快速清除自由基，以控制VD 患者脑部进一步损伤[3]。依达拉奉作为1种新型的脑保护剂，可抑制脂质过氧化，清除自由基，从而减轻对脑部神经系统的损伤[4-5]。但由于老年VD是一种慢性进行性损伤过程，单一药物治疗周期较长，往往对患者产生较强的药物不良反应，且极易产生耐药性，导致治疗效果不理想。因此，临床普遍采用多药联合治疗，以最大程度提高治疗效果。丁苯酞是1种全新的化学药物，能清除氧自由基，提高抗氧化酶活性，作用于脑缺血的许多病理环节[6-7]。本研究旨在探究丁苯酞联合依达拉奉治疗老年VD 的效果，为治疗老年VD 提供方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月—2020年4月于北部战区空军医院接受治疗的例老年VD 患者126 例，依据随机数字表法分为观察组（n=63）和对照组（n=63）。126 例患者中男性69 例，女性57 例，年龄61～76 岁，平均年龄（69.2±3.3）岁。对照组男性34 例，女性29例；年龄63～76 岁，平均年龄（69.8±3.2）岁；病程为2～10年，平均（6.69±1.86）年；痴呆程度：轻度35 例，中度28 例。观察组男性35 例，女性28 例；年龄61～75 岁，平均年龄（68.1±3.5）岁；病程为4～12年，平均（8.89±1.59）年；痴呆程度：轻度36 例，中度27 例。2 组一般资料差异均无统计学意义（＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）依据《中国痴呆与认知功能障碍诊治指南》[8]诊断标准，经脑部CT、MRI 检查确诊为老年VD；（2）年龄＞60 岁；（3）病情稳定，无重大肿瘤疾病者；（4）患者及家属知悉本研究目的，签署知情同意书。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）严重心、肝和肾功能障碍者；（2）对丁苯酞和依达拉奉药物过敏者；（3）严重心脑血管疾病者；（4）伴有其他精神类疾病者；（5）无法配合治疗者。具备以上任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法 2 组患者入院后均给予降压、降糖、脱水、调脂、抗血小板等常规治疗，在此基础上给予对照组患者依达拉奉（南京长澳制药有限公司，国药准字H20110010，规格：30 mg/支）治疗，取30 mg 依达拉奉加入100 mL 生理盐水，混合均匀后进行静脉滴注，1 次/d。观察组在对照组患者治疗方案的基础上加用丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.1 g×24 粒），0.2 g/次，3 次/d。2 组均连续治疗10 周。

1.4 观察指标与方法（1）氧化应激指标检测：于治疗前后取患者清晨空腹静脉血约5 mL，以2 500 r/min离心10 min 后取上清液置于-20℃冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）[9]方法测定患者血清中超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）与丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。（2）血管内皮功能指标检测：于治疗前后取患者清晨空腹静脉血约5 mL，离心分离后取上清液置于-20℃冰箱中保存备用，以ELISA 法测定患者血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），并采用放射免疫比浊法检测患者血清内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）和一氧化氮（Nitric oxide，NO）水平。（3）痴呆程度和日常生活活动能力评估：采用痴呆程度量表（Clinical Dementia Rating，CDR）[10]评估患者痴呆程度，该量表采用等级计分法从6 个方面进行评分，0 分为正常，0.5 分为可疑，1 分为轻度，2 分为中度，3 分为重度，共18 分，分值与患者痴呆程度成正比；采用日常生活能力量表（Activity of daily living scale，ADL）[11]对患者日常生活能力进行评估，该量表包含10 个条目，每个条目最高10 分，共100分，分数越高，则患者日常生活能力越好。（4）不良反应：治疗过程中仔细观察并记录患者出现的不良事件情况，包括头晕、恶心、呕吐、皮疹等。（5）疗效评估：治疗结束后采用简易智力状态检查（Minimum mental state examination，MMSE）量表[12]对所有患者进行评分以判定疗效，MMSE 评分提高＞5 分，症状完全消失，智力、认知水平基本恢复为显效；MMSE评分增加1～4分，症状有所改善，智力、认知水平有所提高为有效；MMSE 评分无变化甚至降低，症状并未改善或有加重迹象为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采取SPSS22.0 对数据进行处理分析。计量资料均经正态性检验与方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较行独立样本t 检验，组内比较行配对样本t 检验。计数资料以例数和百分率表示，采用2检验。＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后血清氧化应激指标值比较 治疗前，2 组血清SOD、CAT 和MDA 水平比较，差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，2 组血清SOD 和CAT水平均明显高于同组治疗前，MDA 水平均低于同组治疗前，且观察组血清SOD 和CAT 水平明显高于对照组，MDA 水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者治疗前后血清氧化应激指标值比较（±s）

表1 2 组患者治疗前后血清氧化应激指标值比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

组别 SOD（U/L）治疗前 治疗后MDA（mmol/L）治疗前 治疗后对照组（n=63）观察组（n=63）CAT（nU/mL）治疗前 治疗后63.22±7.89 62.89±6.87 71.56±7.23*77.65±7.41*△58.59±4.42 58.06±4.35 63.22±4.59*77.01±4.16*△5.21±1.02 4.98±1.23 4.29±1.14*3.51±0.74*△

2.2 2 组患者治疗前后血清血管内皮功能指标值比较治疗前，2 组ET-1、NO 和VEGF 水平差异均无统计学意义（＞0.05）；治疗后，2 组ET-1 水平均显著低于同组治疗前，NO 和VEGF 水平均明显高于同组治疗前，且观察组ET-1 水平较对照更低，NO 和VEGF水平较对照组更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者治疗前后血清血管内皮功能指标值比较（±s）

表2 2 组患者治疗前后血清血管内皮功能指标值比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

组别 ET-1（ng/L）治疗前 治疗后VEGF（pg/mL）治疗前 治疗后对照组（n=63）观察组（n=63）NO（ mol/L）治疗前 治疗后83.39±7.72 82.36±7.69 78.71±6.43*71.51±6.36*△55.75±9.22 56.86±9.18 68.58±9.56*76.31±10.18*△17.49±0.43 17.13±0.41 20.13±0.59*25.65±0.68*△

2.3 2 组患者治疗前后CDR 和ADL 评分比较治疗前，2 组CDR 和ADL 评分差异均无统计学意义（＞0.05）；治疗后，2 组CDR 评分均低于同组治疗前，ADL 评分均显著高于同组治疗前，且观察组的CDR 评分较对照组明显更低，而ADL 评分较对照组明显更高，差异均有统计学意义（＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者治疗前后的CDR 和ADL 评分比较（±s，分）

表3 2 组患者治疗前后的CDR 和ADL 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，△＜0.05

组别 CDR 评分治疗前 治疗后ADL 评分治疗前 治疗后对照组（n=63）观察组（n=63）11.39±2.72 12.36±3.39 8.71±1.43*6.51±1.36*△49.75±8.22 48.86±8.18 59.58±9.36*71.31±10.48*△

2.4 2 组患者不良反应情况比较 观察组患者的不良反应发生率（9.52%）低于对照组（14.28%），但差异无统计学意义（＞0.05）。见表4。

表4 2 组患者的不良反应情况比较[例（%）]

2 组临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组（88.89% 74.60%，＜0.05）。见表5。

表5 2 组患者的临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

老年VD 是老年人脑部功能失调的一种表现，以智力衰退、行为及人格变化为主要特征[13]。目前对于老年VD 的发病机制尚未完全明了，通过各种研究，认为老年VD 发病机制与脑梗死、脑出血、小血管病变及缺血缺氧性脑病等引发的神经元受损、氧化应激、炎症反应等密切相关[14-15]。目前临床主要以神经保护类药物治疗为主，依达拉奉和丁苯酞是临床常用药。依达拉奉能够消除缺血后细胞内产生的自由基，起保护脑血管的作用，对脑部缺血缺氧损伤有一定的作用[16]；丁苯酞成分主要是消旋-3-正丁基苯酞，其具有较强的抗脑缺血、抑制炎症反应，促进脑能量代谢和改善脑缺血微循环等作用[17]。叶惠芳等[18]研究组研究发现，丁苯酞能够改善VD 患者的神经功能，但与其他药物联合使用效果更佳。许海宁等[5]研究表明依达拉奉可以改善血管性痴呆患者的脑血流。基于此，本研究对老年VD患者采用依达拉奉和丁苯酞联合用药方案，并观察其治疗效果。

近年来，大量研究事实表明，自由基代谢失衡引起的氧化应激损伤与老年VD等神经退行性疾病相关。SOD 过量分泌会攻击细胞膜脂质发生氧化反应，产生MDA 等毒性物质，造成DNA、蛋白质等大分子过氧化状态，出现神经细胞凋亡和缺失，进而导致神经或记忆障碍，最终加重老年VD 患者损害[12]。SOD 能够清除自由基，MDA 能够判断自由生成状态和脂质过氧化状态，CAT 可以反映神经细胞清除自由基能力的高低[19]。ET-1 是血管内皮细胞分泌的血管收缩因子，NO 是血管内皮细胞分泌的血管舒张因子，ET-1和NO 水平变化可反映血管内皮功能变化[20]；VEGF能够促进血管新生，在神经保护方面发挥着重要的作用[22]。本研究结果表明，治疗后观察组SOD、CAT、NO 和VEGF 水平均明显高于对照组，MDA 和ET-1水平均明显低于对照组，提示丁苯酞联合依达拉奉治疗能明显改善VD患者氧化应激反应和血管内皮功能。分析其原因，依达拉奉能够快速清除自由基，改善血脑代谢，进而降低氧化应激反应；丁苯酞一方面能够抑制炎症反应，促进脑部能量代谢从而改善脑部缺血微循环，另一方面可以减少血管内皮细胞线粒体活性氧的生成，进而起到改善氧化应激反应和血管内皮功能的作用。另外，研究结果显示，治疗后观察组CDR评分显著低于对照组，ADL 评分显著高于对照组，提示丁苯酞联合依达拉奉治疗对老年VD 患者的痴呆状况和日常生活能力有明显改善效果。原因在于丁苯酞和依达拉奉的强效自由基清除能力，能够改善脑部缺血状态，从而对脑部神经起到保护作用，有助于患者认知功能恢复。研究结果还发现，观察组治疗总有效率明显高于对照组，但2 组不良反应发生率比较差异未见统计学意义，表明丁苯酞联合依达拉奉治疗老年VD 疗效较单一使用依达拉奉治疗显著，且并未增加不良反应发生率。

综上所述，丁苯酞联合依达拉奉对老年VD 患者疗效更加显著，且安全性较高，能降低患者氧化应激反应，改善患者血管内皮功能，值得临床应用。然而，本研究为单中心研究，纳入患者有限，所以今后还需进一步扩大样本量，并从各血清细胞因子角度研究其与VD 的关系，以期为临床治疗老年VD 提供依据。